肿瘤突变负荷(TMB)可有效预测多种肿瘤免疫治疗疗效(KEYNOTE-158前瞻性研究)

2020-10-12 求臻医学企宣

摘要


肿瘤突变负荷(TMB)在不同患者间和不同肿瘤类型间存在很大差异,较高的突变肿瘤负荷(TMB-H)可产生更多新抗原,可能会增加T细胞反应,亦有研究证实TMB-H与CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂的治疗获益相关,这种获益可见于多个瘤种。因此TMB可能是免疫检查点阻断治疗有效的预测标记物,但多数研究限定于单一癌症类型,TMB的预测作用是否仅适用于某些特定类型肿瘤尚不确定。KEYNOTE-158研究评估了10种不同类型实体瘤中,单药帕博利珠单抗治疗疗效与TMB的关系,结果显示TMB-H的确可预测晚期多种实体瘤单药帕博利珠单抗治疗的获益,且不受其他生物标记物的影响,提示临床阶段应对肿瘤突变负荷(TMB)充分重视,而不应局限于某些特定癌种。




研究方法


多队列、开放式、非随机、2期KEYNOTE-158研究中,患者来自非洲、美洲、亚洲和欧洲21个国家的81个医学中心。患者≥18岁,经组织学或细胞学证实为晚期不可治愈实体瘤(肿瘤类型为肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、神经内分泌癌、涎腺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌和外阴癌),≥1线治疗后进展或治疗不耐受。受试者接受每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗治疗。肿瘤组织样本接受FoundationOne CDx检测而评估tTMB,预先设定的tTMB-H状态定义为≥10个突变/Mb。主要终点是客观缓解率(完全+部分缓解),由独立委员会审查评估。预先设定的评估包括抗肿瘤疗效和tTMB间的关系。




研究结果


本研究在2016年1月15日至2019年6月25日期间共入组1073例患者,数据截止日期(2019年6月27日)时入组接受26周治疗的患者共计1050例(98%),其中790例可进行TMB评估与疗效分析。790例患者中,102例(13%)为tTMB-H状态(≥10个突变/Mb),688例(87%)为非tTMB-H状态(<10个突变/Mb)。中位随访时间为37.1个月(IQR 35.0–38.3),102例tTMB-H患者中30例(29%;95%CI 21-39)客观缓解,非tTMB-H的688例患者中43例(6%;5-8)客观缓解(图1)。105例患者中11例(10%)出现与治疗相关的严重不良事件,16例(15%)患者出现3-5级治疗相关不良事件,其中结肠炎是唯一发生于多个患者的不良事件(n=2)。1例患者出现致死性肺炎,研究人员认为与治疗有关。


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图1 根据RECIST1.1,由独立委员会审查评估的有疗效人群中的(A)靶病灶的最佳变化;(B) Kaplan-Meier预估明确的客观缓解的持续时间;(C) 根据肿瘤类型确定的客观缓解率



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图2(A) BRAF V600E与非V600E突变肿瘤的OS;(B)BRAF V600E与非V600E突变肿瘤的PFS;(C)西妥昔单抗治疗的SMAD4 WT与SMAD4突变肿瘤的OS;(D)西妥昔单抗治疗的SMAD4 WT与SMAD4突变肿瘤的PFS




讨论


KEYNOTE-158研究的前瞻性分析发现,tTMB-H状态(≥10个突变/Mb)患者接受帕博利珠单抗治疗的疗效高于非tTMB-H患者,tTMB-H患者的客观缓解率为29%。约3年中位随访中,tTMB-H患者的中位缓解持续时间仍未达到,非tTMB-H患者为33.1个月(图1)。尽管tTMB-H和非tTMB-H患者的中位无进展生存均为2.1个月,但无进展生存率和总生存曲线的后半部分显示tTMB患者的结果更优(图2)。与既往报道结果一致,不同肿瘤类型中tTMB-H患者比例有差异,小细胞肺癌和宫颈癌的tTMB-H状态患者比例最高(45%和21%),多数肿瘤类型中均是tTMB-H患者的总生存优于非tTMB-H患者。由于中位缓解持续时间仍未达到,而且3年Kaplan-Meier总生存曲线可能会出现分离,因此更长时间的随访可能会使TMB-H患者的总生存获益更明显。


单个队列中的tTMB预测价值不能用其他生物标记物或结果来解释。排除微卫星高度不稳定(MSI-H)患者后的客观缓解率28%,表明MSI-H状态并不能解释所有获益。此外,无论PD-L1表达如何,tTMB-H状态均与疗效改善相关。tTMB的预测值似乎不受特定肿瘤类型的影响,多数肿瘤中均有预测作用。在总体人群和大多数队列中,肿瘤得到缓解患者的中位tTMB得分高于无应答者,且并非由异常增高的tTMB所致。


这些结果符合Ⅰb期KEYNOTE-028研究的探索性分析结果,该研究发现,77例PD-L1阳性晚期实体瘤患者中,较高tTMB与客观缓解和无进展生存延长存在显著相关性。这项研究与既往荟萃分析结果一致,10种肿瘤类型中,帕博利珠单抗的抗肿瘤活性和tTMB间存在关联。新出现的临床证据也支持tTMB≥10个突变/Mb可作为跨瘤种抗PD-1和抗PD-L1治疗的预测标记物。总之,多项研究结果显示,较高tTMB与免疫治疗临床获益相关,提示tTMB可能是免疫检查点阻断治疗疗效的生物标记物。


这项研究还发现,无论PD-L1表达如何,tTMB均可预测研究中包括的肿瘤类型接受免疫治疗的临床疗效,tTMB和PD-L1表达间的相关性很低,KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究也有同样结论。在支持治疗情况下,单药帕博利珠单抗治疗的安全性可控,不良事件频率和类型与既往报道一致。




点评


KEYNOTE-158研究的分析表明, 对于多种类型的晚期实体瘤来说,tTMB-H状态可用于筛选对单药帕博利珠单抗有强烈持久治疗反应的晚期肿瘤患者。因此,tTMB可有效筛选接受免疫治疗可长期获益的晚期肿瘤患者群体,大Panel检测,可为多数种类肿瘤患者带来切实获益。




参考文献:


Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30445-9. 



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