胰腺癌患者都应该知道的重点——同源重组修复基因胚系突变的患者生存期会有大幅提升空间

2020-10-26 求臻医学企宣

摘要


胰腺导管腺癌(PDAC)的5年生存率不足10%,近几年,胰腺癌的靶向治疗取得了突破性进展,美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。有研究表明,有同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感,同源重组修复(HRR)基因胚系突变PDAC的生物学特征不同于散发PDACs;HRR基因胚系突变肿瘤对DNA损伤剂和/或电离辐射更敏感。本项研究证实HRR基因胚系突变的晚期PDAC的生存期存在显著优势,(HR:0.83,95% CI:0.70-0.97,p= 0.02),尤其以ATM基因的胚系突变为著(HR:0.72,95% CI:0.55 - 0.94,p=0.01)。提示临床阶段需对胰腺癌患者的胚系基因情况应加以充分重视,以制定更为精准的诊疗方案,使得既往难治的胰腺癌患者得到进一步获益。



研究背景


对梅奥诊所2000-2017年前瞻性登记的3078例PDAC患者进行37个癌症易感基因的胚系突变分析。对其中8个基因(ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRP1 1、PALB2、RAD51C和RAD51D)有突变患者的特征和OS与37个基因无突变的患者进行比较。




研究方法


175例HRR胚系突变患者和2730例无突变患者的中位随访9.9年。HRR胚系突变患者更年轻(诊断时平均年龄分别为63和66岁,p<0.001),且诊断时更易患有转移性疾病(46%和36%,p=0.004)。经性别、诊断时年龄和肿瘤分期校正的多变量模型中,HRR胚系突变患者的OS明显长于无突变患者(HR:0.83,95% CI:0.70-0.97,p= 0.02)(图1)。进一步分析表明,ATM胚系突变患者的OS长于37个HRR基因胚系突变均为阴性的患者(HR:0.72,95% CI:0.55 - 0.94,p=0.01)。




研究结果


本研究在2016年1月15日至2019年6月25日期间共入组1073例患者,数据截止日期(2019年6月27日)时入组接受26周治疗的患者共计1050例(98%),其中790例可进行TMB评估与疗效分析。790例患者中,102例(13%)为tTMB-H状态(≥10个突变/Mb),688例(87%)为非tTMB-H状态(<10个突变/Mb)。中位随访时间为37.1个月(IQR 35.0–38.3),102例tTMB-H患者中30例(29%;95%CI 21-39)客观缓解,非tTMB-H的688例患者中43例(6%;5-8)客观缓解(图1)。105例患者中11例(10%)出现与治疗相关的严重不良事件,16例(15%)患者出现3-5级治疗相关不良事件,其中结肠炎是唯一发生于多个患者的不良事件(n=2)。1例患者出现致死性肺炎,研究人员认为与治疗有关。


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图1 HRR基因胚系突变和非突变患者的OS Kaplan-Meier曲线




讨论


这项大规模前瞻性PDAC登记研究发现, HRR胚系突变与OS改善具有相关性。这项研究是目前HRR基因胚系突变PDAC的最大研究,同时纳入了大量无HRR基因胚系突变患者,并前瞻性地收集了临床结果。因此这项研究对理解HRR胚系突变PDAC的肿瘤生物学以及对标准治疗的反应具有重要作用,同时有助于判断HRR胚系突变PDAC的预后。


这项研究中显示的OS差异可能源于HRR胚系突变PDAC的肿瘤生物学和/或对标准治疗的反应不同,提示HRR胚系突变的预后作用和对治疗(如含铂化疗)的预测作用。既往研究证明,胚系突变PDAC对放疗和化疗,特别是含铂化疗反应性增强,HRR缺陷患者的OS更长,提示HRR胚系突变对含铂化疗患者的OS有预测作用。这项研究也观察到含铂化疗的胚系突变PDAC患者较未接受含铂化疗的突变患者有更好的OS,但未能证实OS和突变状态存在关联,可能源于患者人数较少。这项研究未能充分阐明胚系突变患者OS的改善是源于更高的化疗反应,还是源于肿瘤生物学的内在差异,亦或是两者联合的结果。与其他研究相似,这项研究表明,含铂治疗对于晚期PDAC胚系突变患者很重要。目前NCCN的PDAC指南支持BRCA1/2胚系突变患者使用顺铂,但用于其他HRR基因胚系突变PDAC尚未无充分研究。这项研究还提示,铂剂的治疗作用可能不仅限于BRCA1/2胚系突变PDAC,同样适用于其他HRR基因胚系突变PDAC ,但需要更大规模的随机研究确定其他HRR基因胚系突变PDAC是否对特定化疗方案有显著治疗反应。随着PARP抑制剂的应用,未来临床研究中还应合理组合PARP抑制剂与化疗药物、免疫治疗和/或放疗,以进一步提升这部分患者的OS。这项研究还表明,ATM胚系突变患者与非突变患者的OS存在显著差异,这与既往研究结果相反,既往研究中采用免疫组化证明ATM缺失的PDAC生存较差。ATM胚系突变PDAC的生物学特性尚不清楚,一项纳入24例ATM胚系突变乳腺癌的研究中,没有肿瘤显示与HRR缺陷相关的高活性的突变特征,ATM胚系突变PDAC可能是一种不同的疾病。通过DNA测序和RNA表达研究进一步评估ATM相关PDAC的肿瘤生物学,才能充分了解这类肿瘤的独特性和对OS的影响。这项研究也注意到BRCA1和BRCA2对OS的不同影响,但需要更大规模的研究评估。


除了生存差异,这项研究显示胚系突变PDAC患者更年轻,更易在诊断时即为转移性疾病。与普通人群相比,HRR基因胚系突变患者较早诊断乳腺癌和卵巢癌,更易在诊断时即为转移性前列腺癌,人们一直怀疑PDAC中也有此种关联,这一怀疑在这项研究中得以证实。




点评


本项研究表明,经年龄、性别和诊断时分期校正后,HRR基因胚系突变PDAC较非突变患者有更长的OS,同时也观察到含铂化疗的HRR基因胚系突变PDAC患者较未接受含铂化疗的突变患者有更好的OS。因此通过NGS检测HRR基因不仅可以辅助指导PARP抑制剂及铂类药物的精准使用,还可辅助判断患者预后,也可辅助研究HRR基因胚系突变PDAC的肿瘤生物学和对化疗的治疗反应,以便为这类独特的PDAC患者开展个体化治疗提供参考依据。


ChosenOne599®泛癌种基因检测产品将纳入PARP抑制剂疗效预测相关标志物的检测模块。其中包括三部分检测内容:(1)综合LOH(染色体杂合性缺失)、LST(大片段转换)、TAI(端粒等位基因失衡)三个指标进行HRD评分;(2)BRCA1/2的体细胞和生殖系变异分析;(3)有临床报道的其他HRR基因(PALB2、CDK12、CHEK2、ATM等)的体细胞和生殖系变异分析。为进一步扩大PARPi获益人群提供全面有效的筛选方案。


参考文献:


Effect of germline mutations in homologous recombination repair genes on overall survival of patients with pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020 Oct 7.