异病同治,BRAF V600突变的泛癌种患者可显著获益于维罗非尼治疗

2020-04-07 求臻医学企宣


BRAF基因是肿瘤的重要驱动基因,尽管已有维罗非尼治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等研究报道,但对BRAF突变的其他类型肿瘤的疗效仍无报道。本研究报告了VE-BASKET研究中涉及26种BRAFV600突变型肿瘤的172例患者,接受单药维罗非尼治疗的数据,结果显示,维罗非尼对于泛瘤种BRAF V600突变疗效显著:ORR为33%,中位疗效持续时间长达13个月。维罗非尼在13种肿瘤中均可观察到客观缓解,包括临床难治性肿瘤,如胆管癌、肉瘤、胶质瘤、神经内分泌肿瘤及唾液腺癌。总之,本研究数据表明,单药BRAF抑制剂即可为BRAF突变患者带来显著临床疗效,提示实体瘤患者在治疗前均需检测BRAF 突变状态。



研究背景




传统医学常提及异病同治,在精准医学时代尤为重要。肿瘤中的同一基因突变,无需考虑肿瘤组织来源均有可能会获益于夸癌种的靶向治疗,类似范例如错配修复缺陷肿瘤采用免疫检查点抑制剂治疗以及TRK融合肿瘤采用TRK抑制治疗等证实。但也有案例提示有些靶向治疗的有效性仅限于部分肿瘤来源,例如包括维罗非尼在内的BRAF V600突变选择性RAF抑制剂对BRAF V600突变黑色素瘤有很好疗效,但单药治疗BRAF V600突变结直肠癌却无效。后续研究表明,这种耐药源于受体酪氨酸激酶反馈性再活化,可通过联合靶向治疗克服。然而RAF抑制剂在结直肠癌之外的BRAF V600突变肿瘤中的作用仍是未知。BRAF V600突变在黑色素瘤和甲状腺乳头状癌中的发生率~50%,其他癌症类型中发病率通常<5%。


为了解决上述问题,开展了单臂多组织学来源的II期研究(VE-BASKET),旨在评估靶向药物在多种肿瘤中的疗效,这些肿瘤的特征是均存在单一基因组生物标志物。另外探讨维罗非尼对BRAFV600突变阳性肿瘤(黑色素瘤、甲状腺乳头状癌和毛细胞白血病除外)的疗效也是其研究目的之一。




研究结果 


共26种不同肿瘤类型的172例患者接受了维罗非尼单药治疗,中位年龄60岁(范围18-90岁),常见肿瘤类型包括NSCLC(37%)、组织细胞性肿瘤(16%)、胶质瘤(14%)、未分化甲状腺癌(7%)、结直肠癌(6%)和胆管癌(5%)。中位随访10.7个月,总治疗反应率33%,中位疗效持续时间13个月。5例患者为完全缓解(3%),51例患者部分缓解(29.7%),65例患者疾病稳定(37.8%)。临床获益率(定义为任何持续时间的部分缓解和≥6个月的疾病稳定)为42%(表1和图1)。共有13种肿瘤类型出现治疗反应,包括NSCLC、组织细胞性肿瘤、各种组织来源的胶质瘤、未分化甲状腺癌、卵巢癌、胆管癌、卵巢癌、肉瘤、唾液腺导管癌和神经内分泌肿瘤,其中胆管癌、肉瘤、胶质瘤、神经内分泌癌和唾液腺癌均为临床难治性肿瘤。

最常见的不良反应包括关节痛(45%)、疲劳(34%)和角化过度(33%)。126例(73%)患者发生3级不良反应,最常见的是皮肤鳞状细胞癌(15%),角化棘皮瘤(10%)和斑丘疹(9%),此外还有7例皮肤基底细胞癌(4%),4例Bowen病(2%)。13例患者(7.6%)因药物相关不良反应而停止治疗,5例患者发生致命性不良反应,但与维罗非尼无关。



表1 治疗疗效


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图1 维罗非尼治疗肿瘤的反应


讨论


本研究报告了BRAF抑制剂维罗非尼单药治疗BRAF V600突变的26种肿瘤类型的结果,有三分之一的患者获得了客观缓解,而且疗效通常较为持久,中位治疗反应持续时间超过1年。这些数据表明单药BRAF抑制较前所知具有更广泛的抗肿瘤活性。

这些数据值得关注,原因如下:研究中包括了许多预后差且难以治疗的癌症类型,如胶质瘤、胰腺癌、结肠癌、肉瘤和胆管癌等,尽管如此,仍有13种肿瘤中观察到客观治疗反应,11例结肠癌患者的中期分析发现,维罗非尼的抗肿瘤活性不明显。有趣的是,一项维罗非尼治疗BRAF V600突变甲状腺乳头状癌的研究中,治疗反应率38%,与本研究中的泛瘤种治疗反应率相似。本研究同时也反映了泛瘤种中BRAFV600突变的发生率,有助于理解BRAF V600在多种类型癌症中治疗的相关性。

综上所述,本研究表明,虽然肿瘤来源有时在单药RAF抑制剂的治疗反应中发挥重要作用,但几乎没有肿瘤类型对维罗非尼表现出完全不敏感,而且维罗非尼治疗泛瘤种的疗效更具有临床意义。目前BRAF V600突变肿瘤尚未获批单药RAF靶向治疗或联合治疗,这项研究数据可供决策时作为参考。



点评


继免疫检查点抑制剂及NTRK抑制获批治疗携带相应标志物的泛瘤种后,本研究再次印证了异病同治的可行性,表明BRAF抑制剂在BRAF V600突变多瘤种中的抗肿瘤活性,提示多种肿瘤治疗前均有必要检测BRAF 突变状态以便准确预测是否可从BRAF抑制剂治疗获益。




参考文献:


PAN-CANCER EFFICACY OF VEMURAFENIB IN BRAFV600-MUTANT NON-MELANOMA CANCERS. Cancer Discov. 2020