基于通路水平分子标志物可有效预测乳腺癌新辅助治疗的疗效

2020-02-17 求臻医学企宣

摘要




新辅助治疗已成为部分乳腺癌患者的标准治疗,但新辅助治疗尚缺乏有效的分子标志物。本研究通过对S0800研究中部分患者新辅助治疗前后的肿瘤样本进行测序后分析发现,BRCA相关的DNA修复基因突变与紫杉醇联合蒽环化疗疗效较好相关(pCR 24% vs 0%, p=0.007),携带“肌发生通路”缺失突变的乳腺肿瘤接受化疗疗效较好,新辅助治疗后的残留病灶中常见细胞周期调节基因的获得性突变。




研究背景




S0800是一项3臂新辅助治疗研究,研究中II-III期、雌激素受体阳性和阴性的乳腺癌患者随机分为(i)每周一次纳米紫杉醇+贝伐珠单抗,然后接受剂量密度方案阿霉素/环磷酰胺(ddAC)治疗;(ii)纳米紫杉醇,然后ddAC;(iii)ddAC,然后纳米紫杉醇。结果表明,贝伐珠单抗使病理完全反应(pCR)从21%增加到36%,无贝伐单抗组的化疗顺序对疗效无影响。治疗前粗针活检和治疗后手术切除组织前瞻性收集用于进一步分析,样本接受了14种不同免疫细胞的750个免疫相关基因的mRNA表达和免疫功能及全外显子检测。




研究方法




对SWOG S0800研究中29例治疗前活检标本进行全外显子测序,确定与新辅助化疗治疗反应相关的突变模式。9个匹配的治疗后有肿瘤残留的样本也进行了分析,以评估与治疗反应相关的突变模式的变化。




研究结果 




治疗前标本中,BRCA介导的DNA修复缺陷突变特征(突变特征3)的比例较高,并与较高的pCR率相关(P=0.007)。未发现生物信号通路水平的基因突变与pCR相关或在治疗后标本中富集。此外还观察到残留癌症标本中“E2F靶点”和“G2M检查点” 信号通路富集较高的具有功能性影响的基因突变,提示这些通路与治疗耐药相关,而 “肌生成通路”基因缺失突变提示携带此类基因的细胞可通过治疗有效根除。


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图1. 突变特征对每个样本的贡献(仅显示非零特征)。



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表1.5个或5个以上HFI突变MsigDB通路的中位百分位delta变化





讨论




对乳腺癌20周化疗±贝伐珠单抗治疗前后的标本进行全外显子测序,基线未发现任何突变与治疗后的病理反应相关。由于研究规模小,而且众所周知除TP53和PIK3CA外乳腺癌少有在其他患者中重复出现的基因突变,因此这一结果并不令人惊讶。其他更大规模研究结果显示,PIK3CA突变与乳腺癌术前蒽环类和紫杉类化疗的治疗反应无关。有报道显示,pCR患者中TP53功能缺失性突变频率较高,主要源于三阴性乳腺癌中TP53突变频率更高,经雌激素受体状态校正后不再具有统计学意义。




很少有研究探讨基因突变与乳腺癌新辅助化疗反应之间的关系。既往一项关于HER2扩增乳腺癌的研究发现,没有单个基因突变能预测新辅助化疗和HER2靶向治疗后的pCR,但通路水平的基因突变与拉帕替尼诱导pCR(RhoA通路)和曲妥珠单抗(PI3K相关基因网络)耐药相关。本研究也观察到几条通路受到HFI突变影响,但在pCR病例中没有任何途径显示出明显增高的突变频率,研究标本量太小是主要原因。




不同的突变导致不同的单核苷酸改变模式,可以作为分类特征。本研究探讨了是否有已知的基因突变特征与更高的化疗敏感性相关,结果发现突变特征3,即BRCA介导的同源重组缺陷在pCR患者中比例增高,即使多因素校正后仍具有显著性差异。这一结果与既往Gepar Septo研究结果一致。




几项研究表明,与BRCA野生型癌症相比,具有胚系BRCA1或BRCA2突变的患者接受蒽环类方案化疗pCR率升高,三阴性乳腺癌亦是如此。BRCA缺陷转录特征也与较高的化疗敏感性相关,即使缺少胚系BRCA突变。总之,这些结果表明早期乳腺癌中BRCA相关DNA修复功能紊乱增加化疗敏感性。




本研究还探讨了治疗前后配对组织的DNA序列改变的差异。治疗后标本中,没有单一变异或基因水平突变富集,但残留癌症标本中“E2F靶点”和“G2M检查点”通路突变显著富集。新辅助化疗后仍存活的癌症经常携带这些通路的改变,但不同患者的受累基因不同。E2F靶点包括了参与调节细胞周期进展的共表达基因网络,并通过E2F转录因子调节。G2M检查点通路基因也参与调节细胞增殖。大量文献表明,虽然高增殖率乳腺癌与低增殖率乳腺癌相比,有更高的化疗敏感性,但化疗后残留癌症持续高增殖与更差的总生存相关。本研究表明,部分化疗后的持续增殖可能与治疗过程中获得性的调节基因突变相关。研究还发现携带“肌发生通路”缺失突变的肿瘤更易被化疗根除。


点评


这项研究结果表明,BRCA相关DNA修复机制的基因突变,主要见于乳腺癌的突变特征3,这部分患者接受化疗疗效较好,而新辅助化疗后仍残留的肿瘤病灶往往携带细胞周期调节基因相关突变,提示这部分患者可能从细胞周期抑制剂获益。本研究结果对于指导新辅助治疗与后续强化辅助治疗具有重要意义。


参考文献:

Analysis of pre- and post-treatment tissues from the SWOG S0800 trial reveals an effect of neoadjuvant chemotherapy on the breast cancer genome. Clin Cancer Res. 2020