AKT抑制剂联合紫杉醇可显著延长PIK3CA/AKT1/PTEN突变的转移性三阴性乳腺癌患者PFS及OS

2020-01-13 求臻医学企宣

摘要




三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌的10%~15%,异质性极高,化疗仍是TNBC的主流治疗,但通常疗效维持时间很短,急需新的以生物学特征为指导的治疗方法。本研究结果显示,强效高选择性AKT激酶抑制剂——Capivasertib联合紫杉醇可以改善转移性TNBC患者的无进展生存和总生存,其中以携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的TNBC患者的生存改善最为显著,中位PFS分别为9.3个月 vs 3.7个月,HR为0.30(P=0.01),OS分别为未达到和10.4个月,HR为0.37(P=0.07)。


研究背景

三阴性乳腺癌中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT通路活化很常见,主要源于PIK3CA或AKT1的活化突变和/或PTEN的失活突变。TNBC中PTEN蛋白功能缺失也非常常见,且与更高程度的AKT途径活化相关。其他活化PI3K/AKT通路突变包括INPP4B表达缺乏和/或PIK3CA、AKT1、AKT2或AKT3扩增。AKT是多个信号通路的中心节点,可促进细胞生存、生长、侵袭和迁移,PI3K/AKT通路活化与肿瘤患者预后不良及耐药相关。化疗诱导的AKT活化可能是肿瘤对治疗产生的一种早期代偿机制,临床前研究证明抑制AKT可以提升化疗对TNBC的作用,克服耐药。




Capivasertib是一种强效高选择性口服的活性小分子激酶抑制剂,对AKT1、AKT2及AKT3的作用活性相似。临床前研究显示,Capivasertib 在临床前的TNBC模型中显示有治疗活性,这些模型存在PI3K或AKT活化和/或PTEN缺失改变,其中携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的模型对Capivasertib的治疗反应最为明显。临床前的TNBC模型研究同时也证实了Capivasertib与含紫杉醇的化疗有协同作用。


研究方法

本研究为一项双盲、安慰剂对照、随机II期研究,招募初治转移性TNBC 患者140例,1:1随机分入紫杉醇90mg/m2(第1、8、15天)+Capivasertib(400mg,2次/天,第2-5、9-12、16-19天)组和紫杉醇+安慰剂组,每28天1周期,治疗直至疾病进展或出现不可接受毒性。主要研究终点为无进展生存(PFS),次要研究终点包括总生存(OS)、PIK3CA/AKT1/PTEN亚组的PFS和OS,治疗反应率和安全性。


研究结果 

紫杉醇+Capivasertib和紫杉醇+安慰剂组的总的意向性治疗人群的中位PFS分别为5.9个月和4.2个月,风险比(H R)0.74(P=0.06),中位OS分别为19.1个月和12.6个月,HR为0.61(P=0,04)(图1和图2);二组的PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者(n=28)的中位PFS分别为9.3个月和3.7个月,HR为0.30(P=0.01),OS分别为未达到和10.4个月,HR为0.37(P=0.07)(图1和图2);二组最常见的3级不良事件包括腹泻(13%和1%)、感染(4%和1%)、中性粒细胞减少(3%和3%)、皮疹(4%和0%)和疲劳(4%和0%)。


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图1  PFS:(A) 意向性治疗人群;(B)PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群;(C) 无PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群


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图2  OS:(A) 意向性治疗人群;(B)PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群;(C) 无PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群


讨论

本研究显示, AKT抑制剂Capivasertib+紫杉醇方案可以延长TNBC患者的PFS及OS,虽然总人群PFS的延长幅度有限,但PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤的PFS改善非常突出,中位PFS延长了5.6个月,疗效持续时间延长了9.8个月。由于加入Capivasertib治疗,总人群的OS明显改善,从12.6个月增至19.1个月,PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者的OS改善同样更加突出。本研究结果与LOTUS研究结果高度一致,为AKT抑制剂治疗TNBC提供了证据。


本研究旨在探讨PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤中Capivasertib的抗肿瘤活性是否更为突出。本研究中80%患者采用二代测序方法评估了PIK3CA/AKT1/PTEN基因的突变情况,82%样本取自原发肿瘤,结果显示,PIK3CA/AKT1/PTEN突变发生率25%,原发肿瘤与转移病灶中的发生率无差别,与METABRIC研究中23%的 TNBC携带PIK3CA/AKT1/PTEN 改变相吻合。


本研究强烈提示AKT抑制治疗的优势人群可能主要局限于携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的患者,但其他患者也可能有一定程度获益,Cox比例风险模型证实PIK3CA/AKT1/PTEN突变与治疗间存在显著的相互作用。Capivasertib+紫杉醇治疗通常耐受良好,最常见的毒副反应是胃肠道反应,腹泻最多见,多为轻中度,易于管理并可快速恢复;高血糖很常见,但很少有后遗症。总体而言,毒性与其他AKT抑制剂相当,无新发毒副反应。


点评

本研究显示AKT激酶抑制剂Capivasertib联合紫杉醇可为PIK3CA/AKT1/PTEN突变的转移性三阴性乳腺癌患者患者带来显著临床获益。三阴性乳腺癌属于临床难治性肿瘤,本研究结果为这部分患者的治疗带来广阔前景。并且PIK3CA/AKT1/PTEN突变在诸多肿瘤中广泛存在,本研究有望为这部分患者提供治疗范例,进而获益于精准医学的进步。



参考文献:

 Capivasertib Plus Paclitaxel Versus Placebo Plus Paclitaxel As First-Line Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: The PAKT Trial. J Clin Oncol. 2019