MET抑制剂可使得部分肝细胞癌患者长久获益

2020-01-06 求臻医学企宣

摘要




肝细胞癌(HCC)是我国常见恶性肿瘤之一,进展期HCC预后较差,虽然已有索拉非尼、瑞戈非尼及免疫治疗可以使用,但远不能满足临床需求。本研究结果显示,作为高效选择性MET抑制剂,单药Capmatinib不但可使部分进展期HCC患者获得治疗反应——MET高表达人群可获得30%的客观缓解率(ORR),并且疗效可以维持600天以上,对于总人群也可以达到33%的疾病控制率(DCR)。




研究背景




约20%~48% 的肝癌患者存在MET信号通路 [MET基因编码MET/肝细胞生长因子(HGF)受体蛋白] 的活化(过表达、扩增或两者兼而有之),MET受体酪氨酸激酶与其唯一配体HGF结合,激活RAS丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB或AKT)途径、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)通路、信号转导和转录激活(STAT)途径,β-catenin途径和Notch途径。因此激活MET信号通路,可促进细胞增殖、存活及转移。评估MET活化方法包括MET基因扩增,表现为拷贝数(CN)和mRNA 表达增加及免疫组织化学(IHC)染色阳性 。




实验证据证明,MET抑制剂能阻断MET磷酸化和下游PI3K和MAPK通路激活,从而抑制MET激活的HCC细胞生长 。此外,HGF过表达和MET扩增已在动物模型中被证明可预测人HCC对MET抑制的敏感性。




研究方法




这是一项II期、开放式、单臂研究,每日两次口服 Capmatinib,使用Bayesian Logistic Regression Model(BLRM),以明确过量控制标准、安全性、药代动力学和扩展研究的推荐剂量(RDE)。研究纳入的患者均为未经化疗或分子靶向治疗、或4周内未经过局部治疗的HCC。MET高度异常(MET-高)定义为MET IHC⩾50%肿瘤细胞为3+,或是⩾50%肿瘤细胞为2+且FISH检测MET基因拷贝数(GCN)⩾5 或是如果无IHC结果,则FISH检测MET GCN ⩾5。




研究结果 




共38例患者接受治疗(表1),确定剂量阶段,患者接受Capmatinib 300mg BID(n=8), 根据BLRM和其他相关临床数据(表2),扩展阶段接受Capmatinib 600mg BID(n=28)或片剂400mg BID(n=2)。治疗的前28天没有观察到预先确定的不良事件(AEs),最常见的AEs是恶心(42%)、呕吐(37%)和腹泻(34%)。扩展阶段,10例MET-高的HCC亚组患者,总的治疗反应率30%,包括1例持久完全缓解(>600天)和2例部分缓解(1例持续>600天)(图1和图2)(表2)。


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图1.扩展研究阶段药物持续暴露时间和总的治疗反应



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图2.靶病变自基线的最佳变化百分比


表1.HCC患者基线人口学特征和预后因素


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表2.根据研究阶段和MET状态,最佳的总的治疗反应

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讨论

目前不可切除进展期HCC的标准一线治疗是多受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼,可改善部分患者的总生存,索拉非尼组10.7个月,安慰剂组7.9个月,HR为0.69,疾病控制率分别为43% vs 32%, 总的治疗反应率为2% vs 1%,中位进展时间为 5.5个月vs 2.8个月。多受体酪氨酸激酶抑制剂(血管内皮生长因子受体等)瑞戈非尼也获FDA批准用于索拉非尼进展的HCC ,瑞戈非尼和安慰剂组的总生存分别10.6个月和 7.8个月,总的治疗反应率分别为11%和4%。PD-1 抑制剂纳武利尤单抗也获得FDA加速批准作为索拉非尼治疗进展后的二线治疗,大多数显效患者疗效持久。




根据现有研究,MET通路在HCC中发挥作用,并提示预后不良。本研究显示,MET-高HCC采用 MET抑制剂Capmatinib治疗,抗肿瘤活性良好,其中2例有治疗反应患者治疗已超过600天,现仍在治疗中。口服单药Capmatinib 600mg BID和片剂400mg BID 耐受良好,最常见的与药物相关的AEs包括轻度恶心、呕吐、疲劳,3或4级AE不常见。


点评


随着靶向治疗及免疫治疗的进展,进展期HCC的治疗在近年间取得了突破性进展,并仍存在巨大想象空间。本研究显示Capmatinib对于严格筛选的进展期MET-高表达HCC的治疗非常有前景,不仅30%的患者获得了完全缓解及部分缓解,而且疗效持续超过600天,非常令人鼓舞,提示临床阶段针对于肝细胞癌应充分重视MET基因的状态,以选择合适的人群接受更具有针对性的治疗。




参考文献:


 A phase II study of the efficacy and safety of the MET inhibitor capmatinib (INC280)in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Ther Adv Med Oncol. 2019, Vol. 11: 1–12