又一重要分子标志物被挖掘,一大批药物的获益人群得以预知

2019-12-02 求臻医学企宣

摘要




一些基因的扩增是肿瘤发生的重要原因。4号染色体长臂1区2带内存在3个基因——KIT、VEGFR2(KDR)和PDGFRA,这些基因的扩增(4q12amp)将可能驱动肿瘤发生,不过,已经上市的诸多靶向治疗药物的靶点就是上述三个基因。既往研究发现胶质母细胞瘤、肺癌及恶性周围神经鞘瘤易携带上述基因扩增,临床前研究支持使用对应靶向药物针对该部分患者群体进行治疗。最近阿昔替尼研究亦表明,携带4q12amp的患者疗效存在显著优势。本研究针对132,872例患者数据进行研究,结果发现多种肿瘤具有4q12amp,为其作为临床上广泛应用的VEGFR-TKI治疗靶点提供了更多证据。




研究方法




132,872份进展期肿瘤标本,采用NGS平台检测186-315基因的突变情况。4q12amp定义为KIT/VEGFR2/PDGFRA≥6个拷贝数。对亚组患者进行共存突变和治疗结果的探索性分析。




研究结果




总体上,0.65%的病例携带4q12amp(图1),中位拷贝数为10(范围6-344),4q12amp超过100例的肿瘤是胶质母细胞瘤、血管肉瘤及骨肉瘤,发生率分别为4.7%、4.8%和6.4%(P<0.001),肉瘤患者的总体发生率为1.9%(n=6,885)。肺鳞癌、小细胞肺癌及肺腺癌的发生几率分别为1.5%、1.4%及0.6%。99例携带4q12amp的肺腺癌中,50例(50%)缺乏其他已知的NSLCC驱动改变(图2)。四例有4q12amp患者以及既往报告的一例患者,经验性TKIs单药治疗,疾病稳定超过20个月(图3)。



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图1 进展期肿瘤4q12 amp发生频度。(A)除了肺癌、原发脑肿瘤和肉瘤,所有肿瘤中4q12 amp的发生频度,AdCC为绿色,黑色素瘤为红色;(B)4q12模式图



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图2 4q12amp 发生频度较高的肿瘤。(A)原发脑肿瘤;(B)肉瘤;(C)肺癌;(D)4q12amp和肺腺癌已知驱动基因饼图;(E)携带4q12amp肺腺癌的共存驱动改变饼图


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图3恶性胸膜神经鞘瘤患者接受帕唑帕尼治疗呈现持久的临床获益,A-D与E-H为图像对比


讨论




根据基因改变而非组织学来源进行TKIs 治疗已证实具有可行性,如拉罗替尼跨瘤种治疗NTRK 融合,奈拉替尼治疗ERBB2/3突变肿瘤。本研究证实了多瘤种 4q12amp的再现性,与解剖位置和组织学无关,并证实可用作治疗靶点,尽管总体肿瘤中4q12amp的发生率很低,但在胶质母细胞瘤与肉瘤中发生率较高, 尤其是骨肉瘤和血管肉瘤。




肉瘤是一类异质性肿瘤,少有匹配的有效治疗。本研究中, 6.4%骨肉瘤携带4q12amp,而既往研究则显示PI3K和mTOR通路基因突变可能作为治疗靶点,这种差异可能是测序深度较低造成,基因扩增的检测较难检出。携带4q12amp的骨肉瘤(n=27)患者中,中位年龄和TMB与骨肉瘤整体相似,非特异性基因组改变较多。同样缺乏标准治疗的血管肉瘤亦有较高的4q12amp发生频度。既往研究报告,采用帕唑帕尼治疗VEGFR和FLT4(VEGFR3)扩增患者,获得持久的治疗反应。鉴于以上发现,4q12amp肉瘤有望成为肉瘤靶向治疗的治疗靶点。




除肉瘤外,4q12amp在其他一些类型的肿瘤中发生频度也较高,如腺样囊性癌(AdCC),这是一种缓慢生长但却是致死性的肿瘤,与MYB或MYB1融合相关。


既往报道的阿昔替尼治疗获益的4q12amp AdCC病例,同时携带MYB重排,表明即使存在驱动基因改变,靶向4q12amp治疗也能获益。本研究中非皮肤黑色素瘤中的4q12amp发生频度与既往描述的黑色素瘤中KIT的扩增频度基本一致,但既往研究中未评估VEGFR2和PDGFRA,因此无法明确证实4q12amp的存在。但这意味着在KIT高表达黑色素瘤中接受NGS检测很有必要,以明确除抗KIT TKIs外是否还有其他TKIs可用于治疗患者。




NSCLC中驱动基因突变相互排斥的模式较为常见,50%携带4q12amp的肺腺癌再无其他驱动改变,但另外50%的患者则共存其他驱动改变(图2)。TCGA肺腺癌数据库中,有3例标本(1.3%)为KIT/VEGFR2/PDGFRA扩增,其中之一共存ERBB2扩增。此外,肺腺癌中4q12amp发生率最低,而其他肺癌类型中较高。




尽管4q12amp不完全符合驱动基因的概念,但以其为靶点进行治疗患者有获益。阿昔替尼治疗复发性AdCC的研究中,PFS最长的一例患者即为4q12amp,阿昔替尼对VEGFR1-3、PDGFRA和KIT的IC50为纳米级即可发挥作用,本研究中使用具有抗PDGFRA和KIT活性的TKIs治疗,患者获益与之相似,疾病稳定超过20个月。根据TCGA分析也显示,4q12amp无预后作用,但强烈提示可作为治疗靶点,那么究竟哪种TKI对携带4q12amp的进展期肿瘤最有效?




伊马替尼、帕唑帕尼和阿昔替尼都可使本研究中的患者受益,但每种药物对KIT、VEGFR2和PDGFRA有不同的效用,因此需要进行基础研究,以明确哪种TKI靶向4q12amp效果更优,同样重要的是还要明确究竟哪个激酶才是关键的肿瘤驱动因素。最近对甲状腺癌细胞株4q12amp的研究表明,仑伐替尼也可能是一种有效药物。




回顾转移性乳腺癌的治疗可以为优化4q12amp肿瘤的治疗提供方向,HER2扩增乳腺癌曲妥珠单抗单药治疗疗效并不非常突出,但与化疗联合后则患者获益明显增加,与此类似,TKI联合化疗可能对4q12amp肿瘤较单独TKI治疗更有效,这一点需要进一步研究确认。




点评




本项研究挖掘出了一个非常重要的肿瘤驱动基因及治疗靶点4q12amp—KIT/VEGFR/PDGFR基因扩增,虽然所有肿瘤类型中其发生率只有0.65%,但在一些缺少有效治疗的少见肿瘤中却有较高出现几率,例如,胶质母细胞瘤、血管肉瘤和骨肉瘤发生率分别为4.7%、4.8%和6.4%,肉瘤总体发生率1.9%,而肺癌也有1%左右的患者群体存在KIT/VEGFR/PDGFR基因扩增,并且既往研究结果提示这部分患者接受对应TKI(如伊马替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼和仑伐替尼等)治疗可显著延长患者的生存。VEGFR-TKI上市已久,已有诸多产品面市,在临床诊疗中的确可以观察到这些药物的长期获益患者,但对于这部分患者的分子标志物挖掘一直鲜见进展,本研究证实4q12amp—KIT/VEGFR/PDGFR的扩增,是接受对应TKI治疗的有力筛选标志物,这部分患者的生存将由此显著获益。




参考文献:


The Pan-Cancer Landscape of Co-amplification of the Tyrosine Kinases KIT, VEGFR2, and PDGFRA. Oncologist. 2019