预则立——SMARCA4基因突变的NSCLC患者预后不良,但可获益于免疫治疗

2020-09-30 求臻医学企宣

摘要

SWI/SNF染色质重构复合物亚单位基因突变发生于约20%的实体瘤患者, SMARCA4是SWI/SNF复合物最常见的基因突变,本研究结果显示,约有8%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中存在SMARCA4基因突变,其纯合缺失、融合及截短突变与蛋白缺失及更高的肿瘤突变负荷密切相关,并且这些突变类型的NSCLC患者普遍预后不良,但可以显著获益于免疫治疗。本研究提示非小细胞肺癌患者需密切关注SMARCA4基因的纯合缺失、融合及截短突变状态,并应积极接受免疫治疗,进而获益于精准检测及医学进展。


研究背景

SWI/SNF染色质重构复合物亚单位基因突变大约发生于20%实体瘤患者,数据表明该复合物基因的特异性突变会影响某些实体瘤预后,例如肾细胞癌接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗时,携带SWI/SNF复合物基因PBRM1改变与预后改善相关。SMARCA4与SMARCA2是两种相互排斥的DNA依赖性ATP酶,共同参与基因表达的转录调控。


多项研究强调应在共同突变背景下考虑某个基因突变的意义。例如对STK11、KEAP1和TP53突变亚组的鉴定改变了KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLCs)的分类模式,不同亚组与不同的免疫治疗反应和长期结果相关。此外,EGFR突变肺癌中,TP53和RB1突变与较短的TKIs治疗反应时间和更易转化为小细胞肺癌相关。已有研究表明,SMARCA4改变可与KRAS突变同时发生或独立发生,也可与其他癌症驱动基因如EGFR同时发生,但发生率较低,相关数据有限且此种情况下SMARCA4突变的意义亦不清楚。


进一步了解SMARCA4在肺癌中的作用可能会增加新的治疗机会。最近证实,SMARCA4突变是一类高侵袭性卵巢癌的驱动突变。有病例报道显示,胸部SMARCA4缺陷未分化肿瘤和SMARCA4缺陷肺癌对ICIs治疗反应持久,但缺少大型研究的证实。



研究方法

为了确定SMARCA4基因在NSCLC中的临床意义,本研究分析了4813例患者的SMARCA4基因改变、蛋白表达及临床结果数据。


研究结果

在4813例NSCLC中,8%(407例)为SMARCA4突变肺癌,突变分为两类:1类突变(截断突变、融合和纯合缺失)和2类突变(错义突变)。蛋白表达缺失与1类突变相关(81%和0%,P<0.001)(图1)。与SMARCA4野生型肿瘤相比,SMARCA4突变更易与KRAS、STK11和KEAP1突变共同发生(P<0.001)(图2)。转移性NSCLC中,SMARCA4改变与更差的总生存相关,1类突变与最短生存相关(P<0.001)(图3)。SMARCA4突变肿瘤的ICIs治疗与预后改善相关(P=0.01),其中1类突变肿瘤对ICIs的治疗反应最好(P=0.027)(图4)。


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图1 SMARCA4改变及SMARCA4蛋白表达。(A) 1 类SMARCA4 改变和蛋白表达;(B) 2类SMARCA4改变和蛋白表达


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图2 SMARCA4改变。(A) 最常见的共同突变类型;(B) SMARCA4改变与常见共同突变的NSCLC分布



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图3 不同SMARCA4突变分类下的生存。(A) 所有患者的总生存;(B) KRAS突变患者的总生存


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图4 PD-L1表达、TMB和ICI结果。(A)接受与未接受ICIs治疗的SMARCA4改变的者的总生存;(B)不同SMARCA4 改变分类下的TMB;(C)不同SMARCA4 改变分类下的PD-L1表达频度;(D)不同SMARCA4 改变分类下的总生存;(E)不同SMARCA4 改变分类下的PFS;(F)不同SMARCA4改变分类下的总生存


讨论

本研究在转移性NSCLC中发现了两类SMARCA4改变,不但影响蛋白表达且产生了不同的不良临床结果。虽然两类SMARCA4突变均与预后不良相关,但与蛋白丢失相关的1类突变是最强的独立不良预后因素,不过这类患者对ICIs治疗反应最好,接受ICIs治疗的SMARCA4突变NSCLC的预后优于未接受ICIs治疗的NSCLC。


这项研究建立在最新数据基础上:肺癌同时发生STK11和KEAP1突变可显著影响预后和治疗反应,STK11和KEAP1改变与NSCLC尤其是KRAS突变NSCLC预后不良和缺乏免疫治疗反应相关。这项研究发现,SMARCA4改变与STK11和KEAP1突变相关,但是作为独立的预后不良因子。SMARCA4异常合并STK11和/或KEAP1突变可进一步影响生存。与STK11不同,SMARCA4似乎增加免疫治疗敏感性。未来STK11和KEAP1研究应同时纳入SMARCA4研究,进一步阐明每种共同突变对患者结果的影响,将SMARCA4作为潜在的预后或预测因素。


这项研究观察到SMARCA4的不同改变对蛋白表达有不同影响,SMARCA4突变肺癌发生率以及截断突变蛋白表达缺失率结果与其他研究相似,支持这项研究中采用的分类模式。虽然1类(截断)改变的影响最为深远,但研究意外的发现2类(错义、非截断)SMARCA4改变患者与SMARCA4野生型患者相比,整体预后也较差,表明在蛋白完整表达情况下功能也受到损害。临床前研究提供了进一步证据,揭示SMARCA4错义突变能改变开放染色质,诱导癌基因MYC及其靶基因的表达改变


这项研究首次评估了SMARCA4改变对NSCLC免疫治疗敏感性的影响。最近研究表明,SMARCA4和PBRM1可能与卵巢癌和肾细胞癌免疫治疗结果改善相关,有病例报告描述了一例胸部SMARCA4缺陷未分化肿瘤(也称为SMARCA4缺陷性胸腺瘤)和一例NSCLC患者ICIs治疗后的持久反应。尽管SMARCA4突变型NSCLC的PD-L1表达阴性率很高,但患者似乎从PD-(L)1阻断治疗中显著获益。因此,SMARCA4突变状态应作为PD-L1和TMB的补充,用来预测NSCLC采用ICIs的治疗反应性。


虽然目前尚无针对SMARCA4突变NSCLC的有效靶向治疗,但这项研究和其他研究表明,SMARCA4是肺癌的潜在靶点,具有明显的治疗敏感性,如CDK4/6、AURKA、ATR和EZH2 抑制在SMARCA4 缺陷肿瘤的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。SMARCA4突变肿瘤中,SMARCA2可能与之具有协同致死性,既往研究显示,SMARCA2在SMARCA4突变NSCLC中仍有表达,几种SMARCA2抑制剂正在研发中。未来研究中将进一步探索这些药物单独使用或与抗PD-(L)1治疗联合使用的治疗作用。



点评

本项研究强调了非小细胞肺癌患者SMARCA4基因突变的重要临床意义,这部分患者的预后普遍不良,但可以显著获益于免疫治疗,并且本研究的关注点细分到了SMARCA4基因的突变类型,提示临床阶段应对检测结果的临床应用更加细分,仅有依据细分的检测推荐才可以为患者带来更为精准的获益指导。


ChosenOne599®泛癌种基因检测产品,除了SMARCA4之外,还覆盖了其他常见的SWI/SNF复合物亚基基因,如SMARCB1、SMARCD1、ARID1A、ARID1B、PBRM1、ARID2。求臻数据库显示,以上基因分布癌种广泛,包括肺癌、消化道肿瘤、乳腺妇科肿瘤、泌尿生殖肿瘤、黑色素瘤、头颈癌、肉瘤等。通过泛癌种多基因检测,可一次性获得免疫标志物(TMB、MSI)信息、免疫治疗正负相关基因信息(SWI/SNF复合物亚基基因、DDR基因、STK11、KEAP1等),为拟接受免疫治疗的患者提供全面的可参考依据。




参考文献:

The Genomic Landscape of SMARCA4 Alterations and Associations with Outcomes in Patients with Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020