内分泌治疗前ctDNA ESR1基因突变状态对晚期HR+乳腺癌的治疗及预后有着重要影响

2020-09-30 求臻医学企宣

摘要

转移性激素受体阳性(HR+)乳腺癌常发生获得性雌激素受体基因(ESR1)突变,ESR1基因突变是芳香化酶抑制剂(AI)的重要耐药机制。多项研究表明,AI治疗进展后的患者血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)中常常可以检出ESR1基因突变。为了评估ctDNA中ESR1基因突变的临床应用价值,本研究分析了SoFEA和EFECT二项研究中患者内分泌治疗前基线ctDNA ESR1基因突变状态以及ESR1基因突变状态与二线内分泌治疗获益之间的关系,结果表明,基线ctDNA ESR1基因突变患者接受依西美坦治疗的PFS为2.4个月,氟维司群治疗3.9个月(p=0.01);而基线状态未检出ESR1基因突变检出的患者接受依西美坦治疗PFS为4.8个月,氟维司群治疗PFS为4.1个月(p=0.69),无显著差异。ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为62%和80%(p=0.04),无ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为79%和81%(p=0.69)。提示基线ctDNA中ESR1基因的突变状态对二线内分泌治疗不同方案的PFS和OS存在着重要影响,转移性乳腺癌患者接受二线内分泌治疗前的ctDNA检测有着重要的临床意义。



研究背景

内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌的标准治疗,SoFEA和EFECT两项III期研究中,一线内分泌治疗进展的HR+晚期乳腺癌患者接受氟维司群或依西美坦治疗,SoFEA研究检测了基线血浆ESR1突变,ESR1突变患者氟维司群治疗的无进展生存(PFS)优于依西美坦,ESR1野生型患者氟维司群与依西美坦治疗的PFS相似。


研究方法

III期EFECT和SoFEA研究均是将既往非甾体类AI治疗进展的HR+转移性乳腺癌患者随机分入氟维司群组和依西美坦组进行治疗。对EFECT研究中227例患者的基线血清标本和SoFEA研究中161例患者的基线血浆标本进行ESR1突变检测。主要研究目标是通过对二项研究的联合分析,评估ESR1突变状态对PFS和OS的影响。

    

研究结果

EFECT和SoFEA研究中,30%(151/383)的基线标本中检测到ESR1突变,ESR1突变患者依西美坦治疗的PFS为2.4个月,氟维司群治疗3.9个月(p=0.01)。无ESR1突变患者依西美坦治疗的PFS为4.8个月,氟维司群治疗PFS为4.1个月(p=0.69)(图1),ESR1突变与治疗间存在相互作用(p=0.02)。ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为62%和80%(p=0.04),无ESR1突变患者依西美坦和氟维司群治疗的1年OS率分别为79%和81%(p=0.69)(图2)。


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图1 EFECT和SoFEA研究中ESR1突变状态下不同治疗的PFS


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图2 EFECT和SoFEA研究中ESR1突变状态下不同治疗的OS



讨论

通过对EFECT和SoFEA研究的联合分析,探讨了基线ctDNA中ESR1基因突变对临床结果和临床实践的影响。与氟维司群相比,ESR1突变患者采用依西美坦治疗的PFS和OS较短。ESR1突变患者的OS分析提示,ESR1突变患者依西美坦治疗的早期死亡风险增高。虽然HR+乳腺癌较为惰性,但采用活性较差的内分泌治疗却可增加ESR1突变患者的潜在短期风险,因为这类乳腺癌可能更具侵袭性。


临床实践中,依西美坦经常与依维莫司联合使用,这可能限制了对结果的分析。BOLERO2研究显示了基线ESR1突变患者的不良结局。依维莫司与多种内分泌治疗联合使用时均显示出治疗活性。II期MANTA研究中,氟维司群+依维莫司显示出明显的治疗活性,PFS达12.2个月,II期TamRAD研究中他莫昔芬+依维莫司的PFS也达到了8.6个月。TamRAD研究的探索性分析中,他莫昔芬+依维莫司治疗还可改善OS(P=0.007),但在BOLERO2研究中依西美坦+依维莫司未显示OS的改善(P=0.14)。推测TamRAD研究中依西美坦+依维莫司治疗的OS结果因乳腺肿瘤的ESR1基因突变对依西美坦治疗反应欠佳而受到影响,而他莫昔芬对ESR1突变乳腺癌的治疗效果也并不理想。临床前证据明确表明ESR1突变乳腺癌对雌激素剥夺治疗疗效不佳,本研究数据也表明,ctDNA中检测到ESR1突变的患者采用依西美坦+依维莫司治疗应谨慎,可用氟维司群或他莫昔芬替代其中的内分泌治疗。探索性分析显示,不同ESR1突变患者氟维司群治疗后结果的改善相似;与单克隆ESR1突变相比,多克隆ESR1突变患者接受氟维司群治疗结果的改善更为明显,但数据有限,亦无其他研究支持这一结果。未来需进一步研究不同ESR1突变是否对氟维司群或他莫昔芬有不同的治疗反应。


必须强调的是,EFECT和SoFEA研究中使用氟维司群治疗的患者,其剂量只是目前常规剂量的一半,这对于解释无ESR1突变患者的结果具有重要意义。尽管无ESR1突变患者依西美坦和氟维司群(图1和图2)治疗结果无差异,但这可能只是反映了250 mg氟维司群的治疗作用,氟维司群500 mg治疗的PFS可能会较依西美坦有改善。本研究结果还显示,如果AI治疗进展后,医生考虑氟维司群500 mg治疗,评估ESR1突变可能并无指导治疗的作用,但依西美坦对ESR1野生型乳腺癌仍可能有潜在治疗作用,因此需要进一步前瞻性研究验证这一假设。



点评

本研究证明,HR+转移性乳腺癌基线ctDNA中的ESR1基因突变检出,预示后续AI治疗获益概率较差,既往AI治疗后ctDNA 中可检出ESR1基因突变患者接受依西美坦单药治疗的PFS和OS较差,而低剂量氟维司群可以有效提升这部分患者的获益几率;而在二线内分泌治疗前ctDNA中未检出ESR基因突变的患者中,接受低剂量氟维司群及依西美坦的PFS及OS并无显著差异,提示这部分患者接受依西美坦与低剂量氟维司群预后及疗效相当。本研究为ctDNA液体活检在乳腺癌中的临床应用提供了证据,表明监测ESR1突变将有可能改善晚期HR+乳腺癌的治疗结果,求臻医学所有乳腺癌及动态检测产品已全面覆盖ESR1及乳腺癌重要相关基因,可为乳腺癌患者提供全面而有效的治疗指导建议,节省经济开支,切实提升患者治疗疗效及预后。



参考文献:

ESR1 mutations and overall survival on fulvestrant versus exemestane in advanced hormone receptor positive breast cancer: A combined analysis of the phase III SoFEA and EFECT trials. Clin Cancer Res. 2020;