癌王也有弱点,HRD基因突变的胰腺癌患者显著获益于一线含铂治疗方案

2020-09-30 求臻医学企宣

摘要

多数胰腺导管腺癌(PDAC)诊断时即为进展期,中位总生存期(mOS)不足一年,有“癌王”的称号。如何优化现有治疗、发现新的治疗靶点并克服耐药等方面都会对延长PDAC患者的生存有着重要意义。本研究显示,同源重组缺陷(HRD)患者一线(1L)-含铂治疗的PFS优于非HRD患者(HR=0.44,P < 0.01),但对1L-非铂治疗则无此指导作用。多因素分析显示,不论一线采取何种治疗,HRD患者的OS均会存在一定优势。同源重组缺陷基因的双等位突变(11%)和核心基因(BRCA1、2及PALB2)突变(12%)患者具有更高的基因组不稳定性,1L-含铂治疗的PFS改善优于1L-非铂治疗。提示胰腺癌患者通过靶向测序,可以发现更多携带同源重组缺陷/DNA损伤修复基因突变的患者,从而进行有针对性的含铂或PARP抑制剂治疗。



研究背景

III期POLO研究意味着PDAC精准治疗时代的到来。该研究采用PARP抑制剂(PARPi)奥拉帕利治疗BRCA胚系突变转移PDAC,奥拉帕利组患者的无进展生存(PFS)明显优于安慰剂组[7.4和3.8个月, P=0.004]。另一项II期研究中,一线含铂(1L-铂)化疗治疗胚系BRCA1/2或PALB2突变 PDAC,治疗反应率(64%~75%),OS(15~16个月)。上述结果支持同源重组缺陷(HRD)可以作为PDAC的有效靶点,因此应对胚系BRCA突变外的同源重组基因突变(HRm)进行全面检测,以评估包括铂剂在内的DNA损伤反应(DDR)靶向治疗的敏感性。


PDAC基因组分析显示,HRD/DDR对预测铂剂和PARPi的敏感性具有重要意义。除了典型HR基因突变外,多项研究小组通过突变和/或拷贝数方法确定HR缺陷肿瘤,因此可能会发现更多对DDR靶向治疗敏感的患者。




研究方法

研究评估了进展期PDAC患者的PFS和OS,患者均接受了胚系和体细胞靶向基因测序,同源重组基因突变(HRm)包括:BRCA1、BRCA2、 PALB2、ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、FANCC, NBN、RAD50、RAD51、RAD51C和RTEL1,并将这些基因的HRm状态分为:(i)胚系与体细胞突变;(ii)核心(BRCAs和PALB2)与非核心突变 (cHRm和ncHRm);(iii)单等位基因和双等位基因突变。利用大规模状态转移(LST)、特征3(Sig3)和肿瘤突变负荷(TMB)比较基因组不稳定性。




研究结果

262例患者中,50例(19%)为HRD(15%胚系和4%体细胞(图1),由于基因组不稳定性和预后均无差异,因此本研究对50例HRD患者进行了联合分析。中位随访21.9(1.4~57.0)个月,中位OS和PFS分别为15.5个月(14.6~19)和7个月(6.1~8.1)(表1)。HRD患者一线(1L)-铂治疗的PFS较非HRD患者改善(P < 0.01),但1L-非铂治疗则无此作用(图2)。多因素分析显示,不论一线采取何种治疗,HRD患者的OS均存在优势,但多数患者治疗中有铂暴露。双等位基因HRm(11%)和核心HRm(12%)患者具有更高的基因组不稳定性,1L-铂治疗的PFS改善优于1L-非铂治疗。


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图1 50例HRD患者HR基因的致病性改变


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图2 携带/不携带HRD的PDAC患者1L-铂或1L-非铂治疗结果(A和B)


表1 多因素分析OS(A)和PFS(B)

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讨论

与HRD/DDR通路相关的基因突变与PARPi和含铂的治疗疗效相关,本研究报告了进展期PDAC采用多种HRD方法检测后的分析结果。HRD发生率19%,主要是胚系突变,与既往报道一致。本研究的目的之一是确定胚系和体细胞HRm对结果的不同影响,因为目前PDAC的大部分数据都是源于胚系突变,研究未观察到基因组不稳定性和临床结果的不同,提示胚系和体细胞HRm均可预测含铂治疗的获益。HR基因突变状态和HRD遗传学标记(LST和Sig3)评估中,使用靶向测序方法进行HRD鉴定,该法是目前确定致病性HRm的标准,结果显示靶向测序最具预测性。


研究还观察到,多数接受1L-铂治疗的HRD患者,PFS改善优于1L-非铂治疗患者。亚组分析进一步证实,双等位基因HRm、核心HRm和Sig3阳性患者1L-铂治疗获益最多。这表明,无论是体细胞还是胚系BRCA1、BRCA2或是PALB2突变以及其他罕见HR基因(如ATM、CHEK2,可能Sig3阳性)的双等位缺失,此类患者都应推荐使用靶向DDR的含铂和PARPi的治疗。总体而言,每种检测方法都有局限性,在确定铂剂治疗敏感的HRD患者时可以互为补充。


需指出的是,多数未接受1L-铂治疗的HRD患者,在其治疗过程中最终会接受铂剂治疗并有获益,这可能解释了HRD对1L-铂治疗的OS获益缺乏预测作用的原因。有趣的是,6例未接受含铂治疗的患者中,3例的mOS很长(47.2个月),这可能与HRD的预后预测作用有关,也可能是HR突变肿瘤对其他诱导DNA双链断裂的细胞毒药物(如伊立替康)亦敏感相关。


尽管HRD PDAC患者1L-铂治疗获益明显,但仍需考虑测序所需时间,因为测序通常需时3-6周,这超出了确定PDAC一线治疗所需时间。亚组分析受制于标本数量小,因此只是探索性分析,生存结果具有回顾性本质。双等位基因cHRm表现出较高的LST、Sig3和TMB,表明为更显著的基因组不稳定性。这些数据支持患者可以获益于DDR靶向治疗和免疫治疗。关于PARPi的合成致死性可以使HRm肿瘤具有免疫原性的假设正在研究中。


PDAC患者的临床结果因获得性耐药机制的不同而变化,识别和延迟耐药的出现,同时发展新的策略克服耐药对于改善PDAC患者的预后颇具意义。因此需要更广泛的测序(全外显子或全基因组)、转录组和功能性分析来更好地了解HRD在PDAC中的生物学作用。



点评

本研究发现了基因组HRD状态与进展期PDAC 1L-铂治疗生存获益相关,HR基因双等位突变的患者获益尤其显著。建议胰腺癌患者在接受治疗前,应确定相关基因突变状态,以评估全程治疗的优化策略。求臻医学ChosenOne599®产品总计覆盖61个DDR基因,显著优于业内其他检测产品,全面覆盖本研究HRD基因,可以更好指导胰腺癌患者的精准诊疗。



参考文献:

Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res. 2020