DNA损伤修复基因突变成为评估NSCLC患者接受免疫治疗疗效的标志物

2020-09-30 求臻医学企宣

摘要

免疫检查点抑制剂治疗已经很大程度上改变了进展期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床实践,但免疫治疗的获益人群挖掘一直是临床研究的热点。本研究探讨了DNA损伤修复(DDR)基因突变与免疫治疗疗效间的关系,结果表明:DDR基因突变患者的TMB较高(12.1和7.6个突变/Mb, P<0.001),与DDR突变阴性患者(N = 134)相比,DDR基因突变患者接受PD-(L)1抑制剂治疗的客观缓解率较高(30.3%和17.2%,P = 0.01),中位无进展生存期(PFS)较长(5.4和2.2个月, P<0.001),中位总生存期(OS)也有显著优势(18.8和9.9个月, P <0.001),证实DDR基因突变有可能成为新的预测NSCLC免疫治疗疗效的生物标志物。肿瘤患者接受免疫治疗前应充分评估DDR基因状态,以评估接受免疫治疗获益概率。


背景

介导细胞对DNA损伤反应的信号途径缺陷与多种实体肿瘤对含铂化疗、PARP抑制剂和其他药物治疗敏感性有关,此外DNA修复缺陷正在成为免疫检查点阻断治疗反应的新兴生物标志物。DNA损伤应答和修复(DDR)基因的改变与基因组不稳定性和体细胞肿瘤突变负荷增加有关,通过增加肿瘤特异性新抗原负荷增强免疫原性,DDR基因改变也可通过干扰素基因刺激因子(STING)途径介导的先天抗肿瘤免疫的激活来增强免疫识别作用。有研究表明,转移性尿路上皮癌中,PD-(L)1检查点阻滞治疗的临床获益与DDR基因突变相关。DDR基因突变在NSCLC中很常见,其临床意义尚不清楚,所以研究者推测DDR基因突变与进展期NSCLC肿瘤突变负荷(TMB)增加与PD-(L)1抑制剂治疗疗效改善有关。


方法

采用NGS分析PD-(L)1抑制剂治疗患者的肿瘤组织。根据53个DDR基因的致病性突变对肿瘤进行分类,并根据DDR突变状态评估PD-(L)1抑制剂的治疗反应。


结果

266例接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者接受NGS检测,132 例(49.6%)患者检出了DDR基因突变(DDR阳性)。DDR阳性组和DDR阴性组患者的基线临床病理特征相似。DDR阳性组的中位TMB明显高于DDR阴性组(12.1和7.6突变/Mb,P<0.001)(图1)。接受PD-(L)1抑制剂治疗后,与DDR阴性患者(N = 134)相比,DDR阳性患者的客观反应率比较高(30.3%和17.2%,P = 0.01),更长的中位无进展生存(PFS)(5.4和2.2个月, P<0.001)和更长的中位总生存(OS)(18.8和9.9个月, P < 0.001)(图2)。对PD-L1、TMB、PS、吸烟和治疗方案线数进行校正后,多变量分析仍显示DDR阳性与更长的PFS(P=0.01)和OS(P=0.004)相关。


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图1. (A) DDR阳性和阴性状态下的TMB;(B) DDR基因改变数量与TMB;(C)吸烟与不吸烟患者中 DDR阳性和阴性状态下的TMB

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 图2. DDR阳性和阴性患者 PD-(L)1抑制剂治疗后的(A) 反应率;(B) PFS;(C) OS


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图3. DDR阳性和阴性组中,PD-L1表达≥50%患者PD-(L)1抑制剂治疗后的(A) 反应率;(B)PFS;(C)OS


讨论

本研究证明,DDR基因致病性突变在进展期NSCLC很常见,突变与PD-(L)1抑制剂疗效改善有关,同时还证明,PD-L1表达≥50%患者一线帕博利珠单抗治疗时存在这种关联(图3),而且DDR突变状态不影响一线化疗后的ORR和mPFS。由于免疫组化法检测PD-L1表达预测PD-(L)1抑制剂疗效并不完美,因此DDR突变状态可能成为有助于确定治疗决策的基因组生物标志物。


除PD-L1表达外,进展期NSCLC较高的非同义肿瘤突变负荷也与PD-(L)1阻断治疗获益有关。本研究显示,高TMB与免疫治疗后PFS延长相关,与OS延长无关,而DDR突变状态与PFS和OS更长均独立相关,不过DDR突变与TMB之间的相互独立性未能充分证明。这些结果似乎是DDR基因突变的整体效应所致,因为研究的检验效力不足以支撑每个DDR基因的作用。除了更高的肿瘤突变负荷和更高的新抗原负荷外,其他非新抗原机制可能也对免疫治疗疗效的提升有所贡献,如DDR缺陷导致STING通路活化可能促进了有效的抗肿瘤免疫反应。因此,不应将DDR突变简单地看作高TMB和高新抗原负荷的替代指标,而是应将其与其他标志物,如PD-L1表达相结合,以识别更有可能对PD-(L)1抑制剂治疗获益的患者。需要更大型研究确定单个DDR基因或DDR功能分类对TMB、PD-L1表达的影响,以及与PD-(L)1阻断治疗获益的关系。


NSCLC中DDR突变状态的识别可能有助于新的免疫联合治疗策略的产生。PD-(L)1抑制剂与DNA修复靶向药物(如PARP和ATR抑制剂)联合治疗DDR突变肿瘤的临床研究正在进行,将PD- L1表达与DDR突变结合可能会提高生物标志物的选择作用,发现更多PD-(L)1抑制剂治疗获益的NSCLC患者。


本研究同时强调了DDR基因突变的致病性评估的重要性,研究中将DDR基因的功能性缺失突变(包括12个无义突变、移码突变和剪接位点突变)归类为致病性突变,通过多个工具(COSMIC、ClinVar及Polyphen2)确定了14个错义突变的功能意义。根据DDR突变的证据强度,分析了PD - (L)1抑制剂治疗的临床结果,发现与DDR阴性患者相比,即便DDR的错义突变未能被COSMIC和ClinVar证实为致病,但只要PolyPhen-2预测为致病时,免疫治疗的结果也会有改善,而COSMIC和/或ClinVar中未纳入的DDR基因错义突变数目很多,因此其功能验证很有必要。


点评

本研究表明,接受PD-(L)1抑制剂治疗后,与DDR突变阴性患者相比,DDR突变阳性患者的治疗反应率比较高,中位无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均较长,提示DDR基因突变可能成为免疫治疗疗效的新的生物标志物,肿瘤患者接受免疫治疗前应充分评估DDR基因状态,以评估免疫治疗获益概率。


参考文献:

Impact of DNA damage response and repair (DDR) gene mutations on efficacy of PD-(L)1immune checkpoint inhibition in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2020