不仅仅是胚系,不仅仅是BRCA,基因检测可筛选更多转移性乳腺癌患者适用于PARP抑制剂

2020-12-30 求臻医学企宣


摘要

奥拉帕利扩大研究(TBCRC 048)是一项研究者发起的II期概念验证性研究,用以验证假说:奥拉帕利在未携带gBRCA1/2基因突变,但携带其它同源重组(HR)相关基因胚系突变或体突变,或携带体系BRCA1/2的转移性乳腺癌(MBC)患者中的客观缓解率(ORR)至少达到20%。本研究结果证实,gPALB2或sBRCA1/2突变MBC可获益于PARP抑制剂治疗,且所有乳腺癌亚型均有获益可能:gPALB2突变患者ORR高达82%、中位PFS为13.3个月,sBRCA1/2突变的患者ORR为50%,sBRCA1/ 2突变组的中位PFS为6.3个月,但单纯ATM或CHEK2突变乳腺癌对PARP抑制剂(PARPi)治疗无应答。本项研究提示临床阶段应充分重视MBC患者胚系多基因检测,并同时强烈建议患者的肿瘤组织也需要接受多基因检测以分析BRCA等基因的体系突变情况,发现更多能从PARPi治疗中获益的优势人群,为乳腺癌患者提供更为精准的治疗方案。


研究背景

BRCA1和BRCA2基因胚系突变型乳腺癌(gBRCA1/2)往往具有同源重组(HR)缺陷,对引起DNA双链断裂或复制分叉停滞的治疗敏感(如聚[ADPribose]聚合酶[PARP]抑制剂[PARPi])。PARPi(奥拉帕利和他拉唑帕利)已获批用于治疗携带gBRCA1/2突变且人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的转移性乳腺癌(MBC)。与非含铂化疗相比,PARPi可显著改善无进展生存(PFS)、客观缓解率(ORR)和生活质量。PARPi在新辅助治疗中也有良好的抗肿瘤活性,但其对早期乳腺癌的治疗意义仍在探索中,探索除gBRCA1/2之外的可能对PARPi敏感的疗效预测标志物是重要研究方向。除BRCA1和BRCA2外,一些基因在DNA损伤反应和HR途径修复DNA双链断裂中也发挥作用,这些基因的胚系突变也可增加癌症易感性。前列腺癌中相关研究表明,除BRCA1/2外,一些HR相关基因突变肿瘤也可获益于PARPi,但究竟哪些基因与获益显著相关尚不清楚。此外,卵巢癌中的研究也证明,携带BRCA1/2体突变的患者亦可从PARPi治疗中获益。

研究方法

纳入的MBC患者应具有可测量病灶,携带BRCA1/2之外的HR相关基因胚系突变者为队列1(27例),携带BRCA1/2及HR相关基因体系突变者为队列2(26例)。既往接受PARPi、铂耐药或二种以上化疗进展后的患者不纳入研究。本研究入组的患者接受奥拉帕利300mg,每日2次的方案,直至疾病进展。采用单臂、两阶段设计。主要研究终点为ORR,如果每个队列的27例患者中≥4例有治疗反应,则拒绝零假设(≤5% ORR)。次要研究终点包括临床获益率和PFS。


研究结果

共招募54例MBC患者,76%为雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性,87%患者携带PALB2、sBRCA1/2、ATM或CHEK2突变。队列1的ORR为33% (90% CI,19%~51%),其中所有有效患者均伴有gPALB2突变,gPALB2突变患者ORR高达82%,gPALB2组的中位PFS为13.3个月(90% CI,12个月至不可用/不可计算[NA]);队列2的ORR为31% (90% CI, 15%~49%),其中携带sBRCA1/2突变的患者ORR为50%,sBRCA1/ 2突变组的中位PFS为6.3个月(90% CI,4.4个月至NA)(表1)。ATM或CHEK2突变组则无效。

表1 二个队列的治疗反应

求臻医学

讨论

这项概念验证性研究中,二个队列均达到主要终点,即奥拉帕利对携带HR相关基因胚系或体系突变MBC有效。治疗反应为基因特异性的,可证实的治疗反应仅见于BRCA1/2体突变或PALB2胚系突变MBC,单纯ATM或CHEK2突变MBC未观察到治疗反应。这一结果强烈提示不同HR相关基因突变对PARPi的治疗反应不同。这项研究中,gPALB2和sBRCA1/2突变MBC的ORR和中位PFS分别为82%和13.3个月,50%和6.2个月,后者与OLYMPIAD和EMBRACA研究中gBRCA1/2 MBC的ORR 60%和中位PFS 7~8.6个月相似。

这些发现强调了MBC接受胚系和肿瘤基因组检测就会有机会获益于PARPi患者的重要性,同时也强调了对其他肿瘤进行研究的必要性。这是首个报道大量gPALB2突变型MBC 接受PARPi治疗有效的研究,该研究结果与既往报道吻合。PALB2是BRCA2伴侣和定位者,参与编码HR复合体,其胚系突变携带者终生患乳腺癌风险为35%-58%。由于gPALB2突变也易导致胰腺癌和卵巢癌,这项研究对其他gPALB2相关癌症治疗可能也有借鉴意义。

本研究结果可能影响到许多乳腺癌患者,因为每年约有200万妇女诊断乳腺癌,5%-10%初诊即为MBC,另有20%-30%发生复发MBC。gBRCA1/2突变见于2%-5%乳腺癌,gPALB2突变见