免疫检查点抑制剂疗效预测助推器-HLA分型分析

2021-01-06 求臻医学企宣

求臻医学ChosenOne599®泛癌种基因检测方案包含HLA分型分析算法,基于已有研究和中国人群数据研发,对HLA-I型基因(HLA-A、HLA-B、HLA-C)纯杂合分型进行检测,助力肿瘤患者免疫治疗后的生存获益评估,帮助患者从免疫治疗中最大化获益。

01

关于HLA

01

什么是HLA?


学习过免疫学的筒子们都应该知道HLA,HLA全名是人类白细胞抗原(Human Leucocyte Antigen, HLA),是目前所知人体最复杂的多态系统。它是具有高度多态性的同种异体抗原,按其分布和功能分为I类抗原(HLA-I)和II类抗原(HLA-II)。HLA基因是人类基因组中的最为多样化的基因之一,定位于人类第6号染色体短臂上,长约4000kb,其中的一些HLA基因亚型具有上千种等位基因,且呈共显性表达。


HLA在临床上的应用主要是器官移植方面进行供受体的配型,如果位点差异太大,会产生极大的免疫排异反应。

求臻医学

图片图1.  HLA是人类白细胞表面具有高度多态性的同种异体抗原


02

什么是HLA杂合性缺失?

人体细胞含有两套HLA分子编码基因:一套基因遗传自母亲,另一套基因遗传自父亲。基因发生变化可能会导致一套基因全部或部分丢失,这种情况我们称之为杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)。当HLA基因位点上发生一套基因缺失的事件(LOH)时,它有潜力促进“免疫逃逸”,影响免疫治疗。


03

为什么要分析HLA?

因为HLA呈现多态性(各个等位基因座是随机组合的,基因型可达1010以上,而共显性使人类HLA表型多样性达107数量级)的患者,能更多地获益于免疫检查点抑制剂治疗。反过来说,HLA杂合性缺失(HLA LOH),可导致抗原呈递障碍而发生“免疫逃逸”,从而导致免疫治疗耐药。


04

HLA-I

人类白细胞抗原I类(HLA-I)分子在肿瘤细胞表面的表达,是以CD8+T细胞为主的免疫细胞识别及杀伤肿瘤细胞所必不可少的重要信号。I类基因区包括HLA-A、B、C位点的等位基因,编码HLA-A抗原、B抗原和C抗原等经典的I类抗原(分子)。HLA-I基因型与对感染、炎性疾病和自身免疫性疾病的不同免疫反应有关。每个HLA-I分子都结合细胞内蛋白质衍生的特定肽,并在细胞表面呈现给CD8+ T细胞。已有研究证明,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade, ICB)治疗的抗肿瘤活性取决于CD8+ T细胞和HLA-I依赖的免疫活性。

求臻医学

图2. HLA-I基因所在的位置和构成


02

肿瘤与HLA

肿瘤细胞表面存在HLA,功能是参与抗原的处理和呈递。由于医学科技的发展和药物研发的进步,肿瘤治疗进入了免疫治疗时代,而HLA由于在抗原呈递过程中的重要性而逐渐受到癌症研究者的关注,但是既往的应用主要集中于新抗原预测方面。

01

HLA-LOH与肺癌免疫逃逸

2017年10月《Cell》杂志在线发表的一篇重磅研究结果发现,40%的非小细胞肺癌(NSCLC)病例中检测到HLA LOH能够帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监察,这些数据提示着这种基因变化是在肿瘤进化的晚期发生的。

(1)研究人员开发出了一套全新的算法LOHHLA,特地针对HLA区域进行全面分析,结果证明LOHHLA可以准确估计HLA多个基因型的拷贝数变化。

(2)使用LOHHLA算法对来自TRACERx队列的90例肺腺/鳞癌患者的测序数据进一步分析发现40%(36/90)的患者检测到HLA LOH,除4例患者发生在主克隆时期外,其他大部分发生在亚克隆时期(见图3)。

(3)进一步分析表明HLA LOH与较高的亚克隆新抗原负荷、APOBEC介导的突变发生、细胞溶解活性上调和PD-L1阳性相关联,这凸显了免疫系统主动地塑造肿瘤,并提出HLA LOH肿瘤对通过免疫反应施加的选择压力做出了反应。

这些研究表明HLA LOH是一种免疫逃逸机制,在肿瘤进化的后期会受到强大的微环境选择压力。该研究刷新了我们对靶向新抗原的耐药机制和免疫治疗方法的理解,也为肺癌的免疫治疗如个体化肿瘤疫苗的开发提供了重要方向。

求臻医学

图3. NSCLC中HLA LOH的发生频率


02

HLA的多样性与免疫药物疗效关系紧密

2017年底纪念斯隆-凯瑟琳癌症研究中心(MSKCC)在《Science》杂志上发表了一篇爆炸性文章“HLA-I基因型影响ICB的疗效”,让肿瘤免疫治疗界为之一振。


在这项研究中,一共纳入了两个ICB治疗的癌症患者队列:Cohort 1(369例黑色素瘤/NSCLC患者)和Cohort 2(1166例黑色素瘤/NSCLC患者)。研究发现对比HLA-I型基因均杂合的患者,至少一个基因座中的HLA-I为纯合子的患者ICB治疗后的生存率显著下降,并且与肿瘤突变负荷结

合后这种现象更加明显(见图4)。


求臻医学

图4.  HLA-I杂合性,结合TMB与ICB治疗后的高生存获益相关

而HLA-I杂合性结合HLA-I的LOH分析同样能够预测ICB治疗疗效,如再结合TMB进行三联标志物分析也能够很好的区分ICB获益患者(见图5)。


求臻医学

图5.HLA-I杂合性结合LOH、TMB与ICB治疗后的高生存获益相关

研究结果表明HLA的表型,对免疫药物疗效影响甚大。HLA的多样性越多,能呈递新抗原的种类就越多,引起毒性T细胞反应,免疫药物的疗效就越好。而HLA LOH是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。HLA分型影响免疫治疗的获益提示临床应用上可以考虑癌症患者检测HLA状态提示免疫治疗方案设计和疗效预估。


参考文献:

1.McGranahan N, Rosenthal R, Hiley C T, et al. Allele-specific HLA loss and immune escape in lung cancer evolution[J]. Cell, 2017, 171(6): 1259-1271. e11.

2.Chowell D, Morris L G T, Grigg C M, et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy[J]. Science, 2018, 359(6375): 582-587.

3.李大金主编,临床免疫学,复旦大学出版社,2005,第546页