NGS可检出进展期妇科肿瘤较高比例的可用药基因突变

2019-08-19 求臻医学企宣

摘要




肿瘤基因组分子标志物可指导靶向治疗已成为共识,虽然各类基因图谱已对妇科恶性肿瘤基因突变特征进行了初步展现,但能为临床实践提供的数据支持仍十分有限。本研究为多中心研究,NGS为晚期难治性妇科恶性肿瘤的肿瘤检出较高比例的可用药基因突变,为临床阶段精准医学的开展及患者的获益提供了有效支持。




研究背景




妇科恶性肿瘤主要包括卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌,晚期妇科肿瘤的一线治疗选择主要根据病理学分型。随着对肿瘤分子生物学认识的深入,靶向治疗迅速发展,然而目前常用于妇科肿瘤的靶向治疗的只有贝伐珠单抗与PARP抑制剂。




研究方法




本研究是一项多中心前瞻性研究,拟对晚期难治性妇科肿瘤进行分子检测,研究采用NGS测序(69个基因) 及全基因组阵列比较基因组杂交(aCGH)分析肿瘤基因情况,并由专门的分子肿瘤委员会评估临床病例和基因组图谱,并指导治疗策略(图1)。




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图1 流程图




研究结果




2013年2月至2017年2月,共纳入309例妇科恶性肿瘤,279例(90%)符合研究要求(表1和2),有131例(42.4%)的肿瘤细胞中可检测到至少一个可用药的基因突变(图2),其中4个基因突变至少在3%肿瘤中同时存在,包括PIK3CA突变27例(9.7%),KRAS突变15例(5.4%),ERBB2扩增11例(3.9%)及CDKN2A缺失9例(3.2%)。本研究中有39例患者(筛查人群的12.6%)接受了41种治疗:8例(20%)部分缓解(PR),10例(24%)病情稳定(SD)。中位无进展生存2.7个月,接受RTT(推荐的靶向治疗)治疗患者的中位总生存15.6个月(表3)。




表1 患者特征

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表2 肿瘤部位和组织学


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表3 分子突变、RTT与RTT治疗结果


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图2 可用药的基因突变




讨论




本文指在描述妇科恶性肿瘤的基因突变及其对患者治疗及预后的影响,90%符合条件患者的肿瘤样本进行了aCGH和/或NGS(69个基因)检查,42.4%的晚期难治性妇科恶性肿瘤携带可用药的基因突变。




本研究中,99例患者(32%)根据NGS结果接受了对应的靶向治疗,而在NCI配对研究的中期分析中,只有23%患者的基因突变有可供治疗的药物。由于对“可用药基因突变”缺乏标准界定,所以二者结果的比较必须谨慎,今后研究中将采用ESMO制定的可用药基因突变量表进行评估,即可避免这一问题。




本研究中,罕见妇瘤组织学亚型比例过高(42.4%),这些肿瘤的可用药基因突变发生率47.5%,其中41例(34.7%)接受了推荐治疗,而在当前阶段的临床实践中,这些患者通常缺乏有效的治疗选择。




已知卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中均存在PIK3CA、KRAS和ERBB2改变。本研究中,这3个基因是最常见的基因改变,分别为11.5%、7.5%和4.7%。只有2.8%的卵巢癌鉴定出BRCA1/2突变,而TCGA中为22%,可能与本研究中罕见组织学亚型的选择偏倚有关。




99名RTT患者中,只有39例(39.3%)后续接受了基因突变所推荐的治疗方案,占筛查人群的12.6%。RTT应用受限源于研究中采用的药物缺少更多明确的研究以及患者一般状态较差,但即便如此其比例仍高于其他同类研究。这项研究并非为了评价临床疗效而设计,但CBR(临床获益率)显示18例患者治疗结果为PRs和 SDs,占所有筛查人群的5.8%。但患者对RTT的治疗反应变化较大,PFS范围很广(从1.5个月到18.3个月,依维莫司治疗宫颈鳞状细胞癌最长)。而且研究结果显示,接受RTT治疗患者的生存与未治疗患者并无显著差别,这与研究分析有较大偏倚有关,不能因此确定本研究中采用的治疗方案的疗效。与既往研究结果比较发现,几例PIK3CA突变患者对LY2780301和依维莫司有很好的治疗反应,但仍需其他大型研究进一步证实。


尽管近一半患者的肿瘤发现了可用药仅突变,其中近1/3接受了RTT治疗,CBR虽高于同类研究,但总体而言,治疗反应率仍非常有限,主要考虑与如下因素有关:(1)缺乏模型预测某一特定分子改变的生物学作用;(2)多发转移灶的克隆异质性;(3)有限的NGS Panel大小;(4)缺乏合适的RTT;(5)从治疗建议到RTT启动期间患者脱落显著。




此外,本项研究中只有67%的原发肿瘤标本进行了分子分析,未来液体活检可能有助于提高检测率。但从现有结果看,未来分子筛选策略可以帮助更多患者选择更有效的治疗,从而减少后线患者的治疗仅依靠经验选择,仍需要更稳定及可靠的检测方案(例如经过大量数据验证的NGS 大Panel)以更好地描述肿瘤相关基因突变,方可更好的指导肿瘤精准治疗。




点评




这项研究再次表明,即便是从当前阶段来看,大部分肿瘤患者,尤其是晚期肿瘤的治疗方案,会更多的依赖以NGS为主的检测方案来筛选分子标志物来指导临床,只有这样才能够达到真正的有的放矢,实现患者更长、更好的生存。NGS的大Panel检测意味着可能发现更多的可用药基因突变,患者会有更多发机会接受精准治疗。通过分子标志物指导晚期肿瘤治疗的选择不再只是口号,而是已经到来的现实情况,部分临床医生对此已有深刻体会,并且分子标志物的筛选不宜在无路可寻时才进行应用,早期检测才可以使得患者的全程治疗得以优化,最终实现患者有质量的生活这一治疗理念。




参考文献:Actionable molecular alterations in advanced gynaecologic malignancies: updated results from the ProfiLER programme[J]. Eur J Cancer.