III期结肠癌患者复发后MSI/dMMR人群具有生存优势

2019-07-08 求臻医学企宣

摘要




错配修复基因功能缺失(dMMR)及微卫星不稳定(MSI)是结直肠癌的特征性分子标志,MSI/dMMR是局限期CRC(Ⅰ~Ⅲ期)的良好预后因素,但在转移性CRC(mCRC)中的预后作用仍有争议。本研究将7项研究中接受辅助化疗后复发的Ⅲ期结肠癌患者总生存与MMR和BRAF V600E的关系作进一步分析,结果显示在非免疫肿瘤治疗时代时,MSI/dMMR的Ⅲ期结肠癌患者复发后具有生存优势,BRAF V600E是复发结肠癌的独立预后不良因素,提示肠癌患者的分子检测需规范且全面。




研究背景




最近有Meta分析显示,MSI/dMMR是不可切除mCRC患者一线治疗的不良预后因素,然而该分析中亚组患者数量有限,不能就此得出结论,而且MSI/dMMR CRC经常发生 BRAF V600E突变,该突变是mCRC明确的不良预后因素,使情况更加复杂。MSI/dMMR mCRC的免疫治疗和BRAF V600E mCRC的靶向治疗研究均取得了良好结果。在治疗方法正在迅速变更的时代,明确MSI/dMMR和BRAF V600E对CRC的预后影响很重要,因其可能直接影响治疗研究中疗效的分层分析。




研究方法




收集7项III期结肠癌术后辅助治疗研究中患者复发、MSI/dMMR和BRAF V600E状态的数据。主要研究终点为复发后生存(SAR)。采用Cox比例风险模型分析标志物与SAR的关系,校正因素包括年龄、性别、一般状态、T分期、N分期、原发肿瘤部位、分级、KRAS状态及复发时间。




研究结果




2630例复发患者中(男性1491例[56.7%],平均年龄58.5岁[19-85岁]),如图1所示,多因素分析显示,MSI/dMMR患者的SAR显著长于微卫星稳定/MMR正常(MSS/pMMR)者(校正危险比[aHR]0.82;95%CI,0.69-0.98;P = .029);接受标准含奥沙利铂辅助化疗的患者间仍有此差别(aHR,0.76;95%CI,0.58-1.00;P=.048);无BRAF V600E(aHR,0.84;P=.10)突变或有BRAF V600E(aHR,0.88;P=.43)突变时,SAR有上述趋势,但无统计学意义。此外,BRAF V600E突变患者的生存较无突变者SAR显著缩短(aHR,2.06;95%CI,1.73-2.46;P < .0001),即使是MSI/dMMR患者亦是如此(aHR,2.65;95%CI,1.67-4.21)。其他与SAR缩短有关的因素包括高龄、男性、T4/N2、近端原发肿瘤、低分化腺癌、早期复发。


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图1 根据MMR和BRAF V600E突变状态,经年龄、性别、一般状态、T分期、N分期、原发肿瘤部位、分级、KRAS、复发时间因素校正,切除Ⅲ期结肠癌患者复发后的生存率




讨论




这项研究是目前规模最大的关于结肠癌手术辅助化疗后复发患者(n=2630)的MMR和BRAF V600E预后作用的研究。复发结肠癌中,MSI/dMMR和BRAF V600E发生率均较低(约10%),BRAF V600E提示预后较差, MSI/dMMR与较好的SAR相关,无论是否携带MSI/dMMR,BRAF V600E均提示预后不良。多数研究报告BRAF V600E在转移性MSI/dMMR CRC中的不良预后作用,与辅助治疗时的良好预后相比,转移性MSI/dMMR CRC预后差可能与免疫逃逸和免疫编辑相关,MSI/dMMR肿瘤复发与逃避细胞和分子免疫监视相关,倾向于更具侵袭性。Marissa等最近证实免疫检查点的表达抵消了肿瘤浸润T细胞的预后相关性,提示MSI CRC预后不良。另一种解释是MSI-H与预后差BRAF V600E突变人群重叠所致。




与既往研究不同的是,这项研究中患者均为复发且接受了与辅助治疗相同的治疗,这也许可以解释为什么这项研究结果与无法切除mCRC一线治疗患者的研究结果不同。然而CALGB/SWOG 80405研究则显示,dMMR状态并不是不良预后因素。




点评




本项研究表明,在非免疫肿瘤治疗时代,MSI/dMMR状态与较好的复发后生存有关,BRAF V600E既是MSI/dMMR也是MSS/pMMR患者的预后不良因素。而现阶段,MSI/dMMR及BRAF V600E都有了针对性的治疗手段,这部分患者将的生存预后将有望进一步获益。需要提示临床阶段充分重视这两个标志物的规范性检测,尤其我们注意到免疫组化方法检测的dMMR并不能很好的体现肿瘤的MSI状态,仅有经过很好验证的分子检测方法才可以更好的区分这部分患者,以制定最准确的诊疗方案。




参考文献:Prognosis of microsatellite instability and/or mismatch repair deficiency stage III colon cancer patients after disease recurrence following adjuvant treatment: results of an accent pooled analysis of 7 studies. Ann Oncol.