1管血测肿瘤?术后ctDNA动态监测可精准预测结直肠癌复发

2019-05-13 求臻医学企宣

摘要




循环肿瘤DNA(ctDNA)是肿瘤诊疗过程中非常重要的无创血清标志物,在肿瘤的全程管理中均有其应用场景,已有多项研究证据显示ctDNA检测有助于临床决策的制定。本研究针对Ⅰ至Ⅲ期结直肠癌(CRC)手术患者检测多次ctDNA,证实术后动态监测ctDNA可以准确预测肿瘤复发风险,进而指导临床精准治疗。




研究背景




结直肠癌是全球第三常见癌症,癌症相关死亡率排名第二。尽管诊疗不断进展,但CRC患者的5年死亡率仍高达40%。目前Ⅰ至Ⅲ期CRC的标准治疗主要以手术为主,部分患者术后还需辅助化疗(ACT),其中II期CRC患者多无需ACT治疗,但约有10%~15%的II期CRC患者存在术后残留病灶,而这部分患者接受ACT治疗可降低其复发风险;III期CRC患者均需接受ACT治疗,但其中有超过50%的患者通过外科手术已经得以治愈,约30%的III期CRC患者经ACT治疗后疾病仍会复发,所以这部分患者有必要接受更强化治疗。目前临床阶段亟需更好的检测方法鉴定上述特异风险人群,以制定更个性化的随访及治疗策略。




研究方法




本研究为前瞻性多中心队列研究,2014年5月1日至2017年1月31日在3家中心共招募了130名I 至III 期CRC患者,采集术前、术后30天及每3个月的血浆标本,共829份。以NGS法测定 ctDNA含量,当检出2个以上突变位点时,即认定为ctDNA检出阳性。评估术后ctDNA检出阳性与复发及无复发生存(RFS)之间的关联。




研究结果




本研究共计纳入130例Ⅰ至Ⅲ期CRC患者,平均年龄67.9岁,男性74例(56.9%),125名患者完成了全部检测。术前94例患者中有84例(89.4%)ctDNA阳性;根治性治疗后,16例术后复发患者中有14例患者术后的ctDNA均有检出(87.5%);术后30天ctDNA阳性患者复发风险是ctDNA阴性患者的7倍;ACT后ctDNA阳性患者疾病复发风险升高17倍,7例ACT后ctDNA阳性患者的疾病均复发,3例(30.0%)ctDNA阳性患者ACT后转阴;根治性治疗后随访期间,ctDNA阳性患者复发的风险是ctDNA阴性患者的40倍以上(图1)。多因素分析显示,经临床病理风险因素校正后,ctDNA阳性与疾病复发独立相关,连续ctDNA检测发现疾病复发比标准影像学检查最多可提前16.5个月(平均8.7个月),81.8% ctDNA阳性复发病例中检出可治疗的突变靶点(图2)。


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图1. CRC患者术前术后ctDNA监测。(A)根据术后30天ctDNA分层, Kaplan-Meier预估94例I至 III期 CRC患者的RFS,其中3例ctDNA阳性患者接受ACT治疗后ctDNA转阴(B中的患者33、62、130);(B)ctDNA阳性患者接受ACT后的复发状况与ctDNA状况;(C)根据ACT后第一次ctDNA 状态分层,Kaplan-Meier预估58例ACT治疗患者的RFS;(D)根据根治性治疗后ctDNA 状态分层,Kaplan-Meier预估75例患者的RFS。


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图2 . ctDNA与早期发现复发和可治疗靶点的关系。(A)ctDNA与CT显示复发时间的比较,手术至复发的平均时间二者分别为5.5个月和14.2个月,虚线显示的是根据CT和ctDNA得出的平均复发时间;(B)所有复发患者,从ctDNA阳性到影像学复发,血浆中ctDNA水平随时间推移而升高;(C)ctDNA阳性复发患者血浆中发现可用作治疗靶点突变的患者比率;(D)可作为靶点的突变的变异等位基因频率(VAF)与不可作为靶点的突变的VAF相似。




讨论




根治性治疗后预期ctDNA检测应为阴性,根据这一理论,456例术后无复发患者中455例(99.8%)ctDNA为阴性,16例复发患者中14例(87.5%)的ctDNA检测呈持续阳性,2例患者因临床干预,ctDNA状态从阳性变为阴性。




目前,ACT治疗的决定主要依据疾病分期和临床风险因素。本研究多因素分析显示,ctDNA是唯一与复发有关的因素,意味着ctDNA检测有望可以更好的鉴定复发高风险患者群体,这部分患者有可能受益于个性化ACT治疗,而不仅仅局限于TNM分期。研究还发现,无论患者是否接受了ACT治疗,ctDNA阴性患者发复发风险都很低,因此将来ctDNA阴性、但临床高风险患者(TNM Ⅲ期)可能并不都需要无差别接受ACT治疗,患者可接受ctDNA随访而替代ACT治疗,使得这部分已被手术治愈的患者无需接受化疗及其带来的副作用。目前ACT后尚无风险标志物,本研究证明ctDNA检测可确定是否仍有残留病灶,有疾病残留者可从强化治疗中获益。




研究发现,ACT前、ACT期间及ACT后连续ctDNA监测还可明确ACT治疗的有效性,本研究中30%的患者经ACT治疗ctDNA并始终保持阴性,其疾病一直未复发,因此本研究为ACT可降低ctDNA阳性患者复发风险提供了第一手证据,而且风险降低与预估的III期结肠癌ACT后风险降低相似。研究发现所有未清除ctDNA的患者在ACT完成后一年内均复发,所有仅短暂清除ctDNA的患者其也出现了疾病复发,这些发现需要进一步验证。



术后ctDNA监测对发现疾病复发明显优于影像学检查,可平均提前8.7个月,更重要的是,在患者等待影像学检查确认复发的时间内,ctDNA水平增加5倍,表明肿瘤负荷在8.7个月内明显增加。目前虽然推荐根治性CRC治疗后进行随访,但多数影像复发的患者已处于进展期,失去了接受治愈性治疗的机会。通过ctDNA检测发现残留疾病有助于接受更有针对性的影像学检查,因此ctDNA可用于指导影像学检查频次。除了在影像学复发前数月发现残留疾病外, ctDNA还可发现疾病是否存在可进行治疗的基因突变,未来ctDNA检测可能会指导抑制复发的精准靶向治疗。


评论


ctDNA检测可有效检测出残留肿瘤变化,可用于(1)术后及ACT后风险分层;(2)监测ACT有效性;(3)检测用作治疗靶点的突变;(4)疾病复发的早期发现。这些结果对未来CRC术后治疗模式具有改变性意义,并为ctDNA指导治疗的临床研究奠定了基础。


参考文献:Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncol.