导致第三代EGFR TKI原发及继发性耐药的分子突变谱

2019-04-29 求臻医学企宣

摘要




第一/二代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗EGFR突变肺癌的疗效显著,但会不可避免地产生耐药,只有少数研究系统地评估了EGFR共存遗传学改变对第三代EGFR TKI疗效的影响。本研究全面分析了第三代EGFR TKIs治疗前后肿瘤的共存遗传学改变及其对第三代EGFR TKI原发耐药(IR)及获得性耐药(AR)的影响。




研究背景




第一/二代EGFR TKIs治疗后,60%的AR是由EGFR外显子20-p.T790M突变所致,第三代EGFR TKI可以克服p.T790M驱动的耐药,奥希替尼治疗反应率(RRs)61%,Rociletinib(CO-1686)45%,Nazartinib(EGF816)55%。p.T790M常与如下改变共存发生,包括间充质-上皮转化因子原癌基因(MET)或人表皮生长因子受体2(ERBB2)基因扩增以及丝裂原激活蛋白激酶/胞外调节激酶通路激活,因此EGFR TKI与其他抑制剂联合可能会恢复EGFR抑制治疗的疗效,而上述共存遗传学改变对疗效的影响一直是研究重点。




研究方法




利用4个肺癌数据库,对124例(队列A)第一/二代EGFR TKIs AR且EGFR p.T790M阳性的标本进行基因检测,其中56例患者(队列B)可行第三代EGFR TKI治疗结果与分子特征的相关性分析,29例患者(队列C)提供了第三代EGFR TKIs治疗进展后的活检标本(图1)。




研究结果




74.4%的EGFR p.T790M阳性标本(n=124)中检出共存遗传学改变,TP53突变最常见(44.5%;n=53),对第三代EGFR TKI治疗无显著影响。MET扩增发生率为5%(n=6),可影响第三代EGFR TKIs疗效(如中位无进展生存[PFS]为1.0 VS 8.2个月)(图2)。29例第三代EGFR TKI AR患者中发现有EGFR的遗传学改变,如p.T790M缺失,继发p.C797S或p.G724S以及其他遗传学改变,如MET扩增、KRAS突变。

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图1第三代EGFR TKI治疗前后EGFR p.T790M阳性标本中单核苷酸变异(SNV)、插入/缺失(INDEL)及拷贝数变异(CNV)的检测分析



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图2(A)瀑布图显示队列B患者接受第三代EGFR TKI治疗时,根据RECIST1.1标准,靶病灶的最佳变化; Kaplan-Meier 曲线显示EGFR pT.790M阳性±MET扩增NSCLC患者接受第三代EGFR TKIs治疗的(B)PFS和(C)OS,MET扩增患者的PFS和OS显著缩短



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图3(A)第三代EGFR TKI治疗后队列C患者的测序(单核苷酸变异[SNV]和插入/缺失[indels])和拷贝数变异(CNV)分析图谱。,患者分为4组:(I)变异发生于非EGFR基因,(II)变异发生于EGFR且同时存在EGFR之外的变异,(III)变异仅发生于EGFR,(IV)未发现变异;(B)中位PFS:I组9.6个月、I组7.3个月、III组8.2个月、IV组4.8个月,无显著差异;(C)从三代抑制剂出现进展到患者死亡的中位生存期: I组5个月、II组8个月、III组3.3个月、IV组1.7个月,无显著差异




讨论


肿瘤异质性是EGFR靶向治疗耐药的关键机制,这项研究分析了非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受第三代EGFR抑制剂治疗前后活检标本的分子改变和临床特征,拟评估IR和AR的重要分子因素。研究首次揭示了第一/二代EGFR抑制剂耐药的p.T790M阳性患者基因组的高度异质性,其中一些变异,如MET扩增是已知的EGFR TKI AR的原因,但其他遗传学改变,如TP53、PTEN、PIK3CA和CTNNB1的作用仍未明确。




本项研究尝试明确上述改变对第三代EGFR TKI治疗结果的影响。奥希替尼和Nazartinib治疗患者的总体疗效和OS相似,与即往报道数据一致,但Rociletinib治疗患者的结果差于以往报告结果,可能与患者数量较少有关。虽有研究报道,EGFR突变NSCLC患者携带TP53突变时OS缩短,但大多无统计学意义,在这项研究中OS、RR和PFS亦是如此。携带PTEN、PIK3CA和ERBB2改变的病例数较少,结果无统计学差异。但临床前研究表明,这些变异对EGFR TKI治疗有不良影响。MET扩增患者的疗效及预后受到显著影响,MET很可能与第三代EGFR TKI的IR机制相关。




为了确定第三代EGFR TKI的AR机制,这项研究分析了29名患者(队列C)治疗后标本的分子变异谱,结果发现p.T790M缺失是最常见改变,但只有小部分患者会检测到仅p.T790M缺失,对于这部分患者很可能存在其他未检测到的遗传变异所导致患者的AR出现。3例患者检测到p.C797S,有研究已证实其可引起奥希替尼的耐药。此外,另有3个样本发现EGFR p.G724S突变,与p.C797S不同,p.G724S在第一/二代EGFR TKIs治疗进展标本中也可检测到,但在第三代EGFR TKI治疗失败后,p.G724S则始终与p.T790M丢失共存,提示该突变是治疗后肿瘤的进化选择所致。MET扩增是第三代EGFR抑制剂AR的第二常见改变,与其他研究描述的发生频率类似。MET扩增在IR和AR中的高频发生提示MET在EGFR抑制剂耐药中的关键作用。2例患者同时发生MET和ERBB2扩增,尚不清楚这一现象反映的是2个独立肿瘤克隆的存在,还是同一克隆获得2个遗传学改变,暂时也不清楚它们对治疗结果有何影响。另有2例患者发现了KRAS突变,1例患者发现了BRAF P.V600E突变。通过KRAS突变激活MEK/胞外调节激酶通路是EGFR抑制剂耐药的机制,EGFR和MEK抑制剂联合可克服耐药。因此部分患者联合应用EGFR、MET和MEK抑制剂,可延缓AR发生、预防IR发生。




将第三代EGFR TKI AR时的遗传学改变分为4组,包括(I)变异发生于EGFR基因之外,(II)发生于EGFR且共存于EGFR之外的变异,(III)变异仅发生于EGFR基因,(IV)未发现基因变异。结果发现耐药机制与使用的EGFR TKI相关,奥希替尼治疗后几乎均是继发EGFR基因的相关变异,Rociletinib治疗后则几乎不发生EGFR基因变异。本研究发现,AR时的遗传学变异情况与ORR有显著关联,IV组患者第三代EGFR抑制剂治疗的ORR显著降低,但中位PFS及OS由于例数不足的缘故,暂时未观察到组间差异(图3)。




点评




本研究首次表明,p.T790M突变肺癌的分子异质性对第三代EGFR抑制剂疗效有着一定影响。临床试验设计时,需要结合患者的共突变情况,以更准确地识别可能受益于联合治疗的患者。许多国家已批准奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC,但一线奥线替尼的耐药机制还未明确,从本研究结果来推断 MET扩增、MET活化及EGFR p.C797S很可能与第三代EGFR-TKI耐药有关。




参考文献:Genomic Profiling Identifies Outcome-Relevant Mechanisms of Innate and Acquired Resistance to 3rd Generation Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Lung Cancer. JCO PRECISION ONCOLOGY