NGS在约10%胆管细胞癌患者中可检出HER家族变异,异病同治空间较大

2021-03-31 求臻医学企宣

摘要

胆管癌(CCA)发病隐匿且缺乏有效筛查手段,大多数患者确诊时即为不可切除/转移性CCA,预后较差,姑息性化疗受益有限,中位总生存期不足12个月。最近发现,CCAs携带可靶向的基因组变异,有机会接受靶向治疗,但目前尚缺乏关于靶向治疗有效性的临床数据。NGS检测灵敏度和特异性高,能够识别传统IHC或FISH无法检测的基因激活突变,而且通量高,节约样本,只进行一次检测,就能获得更为精准和全面的基因分析,为患者提供更多的治疗选择。这项针对1,863例CCAs的NGS检测研究显示,ERBB/EFGR通路变异在CCAs中并不少见,分别占肝内CCA(IHCC)和肝外CCA(EHCC)的7.6%和15.3%,其中主要集中在ERBB2突变,3名携带ERBB/EFGR通路变异的患者接受了抗HER2治疗并且从治疗中获益,疾病稳定,证明CCA患者有机会从靶向治疗中获益。提示虽然CCA治疗选择有限,但结合NGS检测可以明确患者的具体突变位点情况,进而接受相应的药物,为患者带来更多的生存获益。


研究背景


胆管癌(CCA)占所有胃肠道恶性肿瘤3%,根据肿瘤原发位分为肝内CCA(IHCC,占所有CCAs的10%)和肝外CCA(EHCC,占所有CCAs的90%)。IHCC可再分为管周浸润型和管内生长型,后者较少见,预后较好,EHCC可位于肝门周围,累及胆总管分叉(占所有CCAs的40%)或远端(占所有CCAs的50%)。每种CCA亚型都具有独特的临床病理特征和独特的流行病学、发病机制及治疗策略

多项基于CCA基因组特征的研究表明,IHCC和EHCC的突变图谱并不相同,但有相似之处,如p53和KRAS突变高发。IHCC最常见突变是FGFR2(4-38%),其次是p53(3-38%)、IDH1/2(14-36%)、ARID1A(11-36%)和KRAS(9-24%)。EHCC最常见突变是KRAS(40-47%),其次是p53(18-45%)、CDKN2A(15-28%)和SMAD4(15-25%)

ERBB受体激酶家族包括ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、ERBB3和ERBB4,可通过激活多种信号转导途径如MAPK、PI3K、COX2、IL-6、VEGF和MET等促进肿瘤细胞生存、生长和迁移。

ERBB2信号通路的活化主要源于两种基因变异:(a)ERBB2基因扩增/过表达,导致ERBB2 过度二聚体化/活化,或(b)ERBB2点突变亦可造成ERBB2 过度活化。野生型ERBB2扩增或过表达见于20%的乳腺、胃和胃食管交界腺癌,常规采用免疫组化和荧光原位杂交进行评估,但ERBB2点突变只有通过NGS才能进行有效评估,但是NGS并非常规临床推荐检测手段。有研究表明,传统的ERBB2病理学评估无法对突变进行充分检测, 27个不同组织来源的7,300个肿瘤样本,利用NGS方法评价ERBB2突变情况,结果表明389个肿瘤样本存在(5.3%)ERBB2异常,131个(33.6%)为ERBB2激活突变,246个(63.2%)ERBB2扩增,这意味着常规病理评价会导致约1/3的HER2基因变异不能检出。值得注意的是,ERBB2和ERBB3异二聚体化可产生强大的刺激因子复合物,介导细胞癌变,由于ERBB3本身没有激酶活性,目前研究中对ERBB3变异患者给予HER2抑制剂治疗。

目前认为ERBB2对CCA发病至关重要,ERBB2过表达和过度活化贯穿胆管癌形成全程。研究已明确定ERBB2在CCA中的致癌作用,包括:(1)激活MAPK信号通路,触发细胞增殖和迁移;(2)激活PI3K-AKT通路下游的mTOR信号通路进而抵抗凋亡;(3) mTOR信号通路激活后导致VEGF过表达。上述三种途径非常活跃,特别是在ERBB2/ERBB3异二聚体存在时。ERBB2参与的其他途径包括:(4)COX-2表达水平上调,导致PGE2过量产生,介导有丝分裂、血管生成和抗凋亡信号;(5)ERBB2的致癌性与MET的致癌性协同,MET与ERBB2类似,在胆管癌过表达,通常与ERBB2异常伴随发生。此外,体内外研究均表明,在大鼠和小鼠胆管细胞系以及转基因大鼠的胆管系统中,ERBB2同源物Neu过表达具有高度致瘤效应(100%外显)。


研究方法

IHCC和EHCC组织样本进行NGS检测,并对接受抗HER2治疗患者的临床结果进行评估。


研究结果

共1,863例CCAs(1615例IHCC和248例EHCC)进行了NGS检测,ERBB家族变异高发,IHCC中占7.6%,EHCC中占15.3%。大部分变异为ERBB2变异(IHCC 4.2%;EHCC 9.7%),其中23.8%的IHCCs和53.6%的EHCCs携带ERBB2点突变,66.6%的IHCCs和41.2%的EHCCs携带ERBB2拷贝数扩增(图1)。3例ERBB/EGFR异常的EHCC进行了靶向治疗,2例来那替尼(neratinib)治疗,1例曲妥珠单抗+化疗,3例均取得疾病稳定的临床获益。1例治疗前后3个月均进行了液体活检,显示治疗后ERBB2克隆消失,MYC突变克隆出现。

求臻医学

图1 1615例IHCC(a)和248例EHCC(b)经NGS检测发现的ERBB家族基因变异


求臻医学

图2 病例3曲妥珠单抗治疗前后肿瘤突变模式的演变:治疗前ERBB2基因存在S310F突变,JAK2基因存在V617F突变;治疗耐药后出现了新的突变克隆,出现MYC基因L114R突变并完全取代了ERBB2突变


讨论

不可切除/转移性CCA预后较差,化疗可延长生存,目前研究正在评估生物制剂和免疫治疗的疗效,主要集中于FGFR2通路。随着对CCAs基因组变异图谱的研究深入, CCA获得了更多的靶向治疗机会。这项研究对1,863例CCA进行NGS检测并分析了ERBB信号通路变异情况,结果显示IHCC中ERBB家族基因变异发生率7.6%,EHCC中为15.3%,其中大部分是ERBB2变异, IHCC和EHCC分别为4.2%和9.7%。

这项研究结果与既往一致,即EHCC的ERBB2通路变异发生率介于0 - 20%,但IHCC的ERBB2通路变异发生率高于既往结果。这项研究中,ERBB2变异代表了多数ERBB家族变异:IHCC中55.2%,EHCC中63.3%。ERBB2变异类型中,23.8%IHCCs和53.6% EHCCs携带ERBB2点突变;66.6% IHCCs和41.2% EHCCs携带ERBB2扩增;9.5% IHCCs和4.1% EHCCs有多个ERBB2变异。ERBB2信号通路不仅有多种治疗选择,其独特的生物学行为在多种癌症中也已得到证实,乳腺癌即便经过长时间抗ERBB2治疗,该通路功能仍保留,但胃癌经曲妥珠单抗治疗后,NGS检测发现ERBB2扩增缺失。这种不同的生物学行为在CCA中的表现需要进一步明确。此外,NGS能提供完整的ERBB/EGFR通路分析,展示了更为吸引人的治疗靶点ERBB3。

这项研究中三例ERBB通路突变患者,经过一线和后线抗HER2治疗均取得了临床获益,第一例表现为疾病稳定,疗效受到了慢性并发症影响;第二例抗HER2治疗前体能状态不佳,经治疗后临床状况和生活质量显著改善;第三例也是临床改善,但抗HER2治疗后ERBB2突变克隆消失(图2)。

目前,有研究正在评估CCA中抗HER2与化疗联合治疗的作用,包括GEMOX联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗HER2阳性CCA,抗HER2单药TDM1治疗转移性胆管癌或胰腺癌,ASCO的TAPUR 研究正在评估FDA已获批靶向药物用于治疗所有携带敏感基因变异的晚期癌症患者,其中也包括HER2变异的CCA。这些研究将会提供更多的证据。


点评

晚期CCA治疗选择有限,目前的系统治疗标准是吉西他滨联合顺铂,然后患者获益有限,中位生存期仅约1年,二线化疗(FOLFOX)的中位生存期仅为6.2个月。这项研究及既往文献均表明,NGS检测可以为CCA患者提供更多靶向治疗机会,尤其是针对ERBB信号通路变异的抗HER2治疗。随着靶向药物研发及NGS测序技术的发展,对CCA发生机制和生物异质性的研究的深入,CCA的个体化诊断、分子分型将是打破目前治疗格局的突破点, 个体化靶向治疗有望改善患者预后。

参考文献:
Jacobi O, Ross JS, Goshen-Lago T, et al. ERBB2 Pathway in Biliary Tract Carcinoma:Clinical Implications of a Targetable Pathway [published online ahead of print, 2020 Dec 4]. Oncol Res Treat. 2020;1-8. doi:10.1159/000511919