只有KRAS G12C突变可以预测早期肺腺癌术后复发风险?!

2021-03-31 求臻医学企宣

摘要

在西方肺腺癌患者中KRAS突变率达20%~25%,其中KRAS G12C是原发性肺腺癌中最常见的KRAS突变亚型。I期临床试验表明KRAS G12C抑制剂在晚期肿瘤中具有显著疗效。本研究对KRAS G12C突变原发性肺腺癌(LUAD)患者术后的无病生存率(DFS)和肿瘤基因组特征进行探索性分析。发现KRAS G12C突变与I-III期LUAD根治术后较差的DFS相关。KRAS G12C突变肿瘤较其他类型KRAS突变肿瘤在临床病理学及基因组特征方面侵袭性更强,提示这类高危人群可能从KRAS G12C抑制剂治疗中获益,从而延长生存期,该研究为KRAS G12C抑制剂应用于早期LUAD辅助治疗奠定临床基础与理论依据。同时也提示临床阶段应加强对KRAS G12C肺腺癌患者的术后随访,以助于及早发现复发及制定对应治疗策略,延长患者生存。



研究背景
KRAS基因是所有癌症类型中最常见的突变原癌基因,25%-33%原发肺腺癌(LUAD)中存在KRAS体系突变。LUAD中的大多数KRAS突变是密码子12或13的单碱基替换——最常见的是G12C,发生于13%-16%的LUAD。鉴于KRAS G12C抑制剂在早期NSCLC的Ⅰ期临床试验中的显著疗效,对早期根治术后KRAS G12C突变患者的基因组复杂性及预后进行探索分析显得尤为重要。本研究比较了携带KRAS G12C突变、KRAS非G12C型突变与KRAS野生型的可切除LUAD患者的肿瘤基因组特征和无病生存率(DFS),KRAS G12C抑制剂治疗早期术后LUAD患者提供临床依据。

研究方法

研究纳入纪念斯隆·凯特林癌症中心自2010年2月至2018年12月中R0切除术后、病理为I-III期的LUAD患者,确诊后进行二代测序(NGS)。排除接受诱导治疗、非根治性切除及低质量NGS检测患者。根据原发肿瘤的KRAS突变状态,分为KRAS野生型(KRAS WT)、G12C突变型(KRASG12C)或其他突变型(KRAS other)。应用MSK-IMPACT进行肿瘤基因组图谱分析、TMB和FGA分析。


研究结果


临床病理学特征

患者KRAS状态如下:374 例KRAS WT(62%)、95例KRAS G12C (16%)、135例KRAS other (22%)。手术时平均年龄为68岁,67%患者为女性。77%患者有吸烟史,平均27包/年。KRAS WT相比,KRAS突变LUAD患者通常有吸烟史。214例(35%)患者进行亚肺叶切除。I期、II期、III期患者比例分别为74%、16%、10%。值得注意的是,与KRAS WT患者相比,KRAS突变(无论类型)患者PD-L1表达较高(p = 0.013),通常≥50%。术后19%患者进行辅助治疗,包括单纯化疗、放化疗、仅放疗。中位随访时间为2.51年。


KRAS突变状态、复发模式及生存期
KRAS其他突变型主要包括G12D突变(24%)、G12V突变(24%)、G12A突变(17%)。总体三年DFS为73.6%。任何类型KRAS突变类型与KRAS WT之间DFS均无统计学差异(图1A)。但在KRAS突变患者中,KRAS G12C的DFS劣于KRAS other(68.7% vs 80.0%, HR=1.82, P=0.029)(图1B)。

求臻医学

图1. A:KRAS突变型、野生型的DFS;B:KRAS G12CKRAS other的DFS
KRAS G12CKRAS other的3年局部复发率更高(8.0% vs 2.3%),但并未达到统计学差异。同样,KRAS G12C的3年远处复发率也更高(20.8% vs 13.0%),但依然无统计学差异。总体而言,术后3年时,两组的远处复发率均高于局部复发率两倍之多。

与DFS相关的临床病理学因素

在单因素分析中,多种因素均与DFS相关:一氧化碳在肺部的扩散能力(DLCO)、原发性肿瘤最大标准摄取值、开胸手术、肿瘤大小、脉管侵犯(LVI)、脏层胸膜受侵(VPI)、肿瘤气道播散(STAS)、微乳头状或实性组织学亚型、淋巴结转移、LUAD II-III期、KRAS G12C突变、TMB、以及片段基因组改变(FGA)。多变量分析中,KRAS G12C与较差的DFS呈独立相关(p=0.046)。此外,DLCO、LVI、VPI、STAS、病理分期II-III期均与较差的DFS相关。

KRAS G12C患者中进行DFS预后因素的分析。发现单因素分析中,手术年龄、吸烟包年数、DLCO、原发肿瘤最大标准摄取值、肿瘤大小、LVI、VPI、STAS、微乳头状或实性组织学亚型、淋巴结转移、病理分期II-III期、TMB均与DFS相关。在多因素分析中,原发肿瘤LVI、VPI与DFS独立相关。

KRAS G12CKRAS other的临床病理学/基因组学差异

KRAS G12C患者中,LVI(51% vs 37%,p=0.032)及淋巴结转移(21% vs 12%,p=0.059)更常见(图2),同时具有更高的TMB(7.0 vs 6.1,p=0.021)及FGA(3.8 vs 1.5,p=0.053)。

对两组间最常见的10个突变基因进行比较(图2)。发现尽管无统计学差异,但KRAS G12C肿瘤中STK11基因及NF1基因突变较多。KRAS other肿瘤中RBM10基因突变率是另一组的2倍。

求臻医学

图2. KRAS G12CKRAS other的临床病理学/基因组学差异


与DFS相关的基因

总体人群中,TP53基因、RBM10基因与DFS相关。KRAS G12C患者中,并无基因与DFS相关。

 

基因共存与互斥模式

总体人群中,STK11及KEAP1基因显著共存。任何KRAS突变与均与RAS通路上其他基因(EGFR基因、BRAF基因、MET基因)呈互斥模式。未发现基因与KRAS G12CKRAS other显著共存。在KRAS G12C肿瘤中,TP53和NF1突变呈显著共存。KRAS G12C肿瘤中,再次发现STK11及KEAP1基因显著共存。

 

KRAS突变肿瘤的克隆模式及体系突变特征


根据低/高状态将患者分为4组。KRAS突变是90% KRAS G12C肿瘤和91% KRAS other肿瘤中均存在的克隆事件。证实KRAS突变是LUAD肿瘤早期进化过程中的主要突变。
KRAS G12CKRAS other肿瘤中进行体系突变特征的探索(图3)。发现两组中最常见的特征为SBS4(33% vs 42%,p=0.24)。在KRAS G12C肿瘤中,SBS2发生率较KRAS other肿瘤显著增高(16% vs. 6%; p=0.04)。KRAS other肿瘤SBS16(17% vs. 6%; p=0.041)及SBS18(10% vs. 2%; p=0.043)发生率较KRAS G12C肿瘤增高。


求臻医学

图3. KRAS突变肿瘤的体系突变特征

DFS的验证

对476例来自TCGA、未进行诱导治疗的I-III期LUAD患者进行分析并验证上述结论。结果发现,任何类型的KRAS突变患者及KRASwt患者的3年DFS无差异(图4A)。但KRAS突变患者中,KRAS G12C的3年DFS显著劣于KRAS other(31.3% vs 54.2%,p=0.007)(图4B)。从而进一步证实本研究中KRAS G12C突变与DFS的关联。

求臻医学

图4. A:经TCGA验证后KRAS突变型、野生型的DFS; B:经TCGA验证后KRAS G12CKRAS other的DFS


讨论


在某些癌种中,最新Ⅰ期研究显示,KRAS G12C突变患者术后应用KRAS G12C抑制剂能够获得较好的疗效。本研究与TCGA数据验证均证实原发KRAS G12C肿瘤的DFS劣于KRAS other肿瘤。KRAS G12C突变与更差的DFS相关。KRAS G12C突变肿瘤更易出现疾病进展(LVI、淋巴结阳性)及基因组改变(高TMB及FGA)。研究中未发现和KRAS G12C突变共存或互斥的基因或肿瘤抑制因子。而STK11及KEAP1基因呈显著共存。最终,研究证实KRAS G12C肿瘤及KRAS other肿瘤均呈克隆性增生,是此类肿瘤形成的早期事件。临床前研究显示KRAS G12C抑制剂可增强抗肿瘤免疫,可能有助于消除微转移。因此,无论在辅助治疗或新辅助治疗中,针对此类高危人群的靶向药物均具有重要治疗意义。

本研究的局限性包括早期患者死亡事件较少,因此无法将OS作研究终点。亚洲LUAD患者KRAS突变率较低,本研究结论需要进一步来自亚洲的数据来验证。


点评

KRAS G12C突变是肺癌中最常见的KRAS突变,是I-III期LUAD完全切除后不良DFS的独立预后因素。对KRAS突变状态的检测可预测早期LUAD患者的复发风险。联合TMB检测及体细胞突变检测,可能预测免疫治疗的疗效。本研究为KRAS G12C抑制剂应用于早期疾病提供依据,为KRAS G12C抑制剂应用于早期LUAD的辅助治疗奠定临床基础。


参考文献:

KRAS G12C Mutation Is Associated with Increased Risk of Recurrence in Surgically Resected Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. Feb 2021.