TMB再次亮剑:1678例MSS型实体瘤患者数据证实TMB可有效预测免疫治疗获益程度

2021-03-31 求臻医学企宣

摘要

2020年,美国FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷(TMB-H:≥10 mut/Mb)的实体瘤患者,但此TMB 通用阈值的疗效预测价值未明确。本研究回顾性分析了1689例应用免疫治疗的MSS实体瘤患者,在包括肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、肝内胆管细胞癌等多种实体瘤中,TMB-H患者接受免疫治疗可以获得更好的有效率,其中黑色素瘤疗效最好,应答率可高达53%。免疫治疗前进行TMB检测可对免疫治疗疗效进行有效预判,提示临床阶段应充分重视TMB的检测意义,希望未来免疫治疗能为更多“无药可用”的MSS型肿瘤患者带来生存获益。

研究背景

免疫检查点抑制剂(ICIs)已广泛应用于多种实体瘤,但多数患者并未从中获益。既往认为肿瘤突变负荷(TMB)与ICI疗效及生存相关。2020年,基于Keynote-158研究(入组9种不同肿瘤类型的81例TMB-H且MSS患者),FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷(TMB-H:≥10 mut/Mb)的实体瘤患者。但迄今为止,尚无来自独立数据集的证据表明ICI治疗MSS患者时应用10 mut/Mb作为TMB通用阈值预测免疫治疗疗效的有效性。


研究方法

研究纳入来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的1678例接受免疫治疗的MSS型晚期实体瘤患者,共纳入16种肿瘤类型,均经MSK-IMPACT或其他FDA批准的NGS平台进行肿瘤组织和配对血液样本的基因检测。


研究结果

TMB 通用阈值为10的肿瘤ICI治疗ICI治疗应答率

1678例患者中,55%为男性,中位年龄为64岁。TMB 阈值为10时,25%患者为TMB-H。不同肿瘤类型TMB-H的比例不同(肾癌最低为0%、黑色素瘤最高为53%)(表1)。不同肿瘤类型的应答率见图1。某些TMB-H的肿瘤应答率较低(肝胆管癌、胰腺癌、间皮瘤均为0%;结直肠癌为14%),尽管这些数据集的患者数目较少,但总体而言,TMB-H肿瘤较TMB-L肿瘤应答率高。TMB>10的肿瘤应答率为41%,TMB>18的肿瘤应答率为56%。应答率在同一肿瘤类型中随TMB百分位数等级的增加而增加,提示高应答率并不仅仅与TMB-H肿瘤类型相关(例如黑色素瘤、肺癌)(图2)。

求臻医学

表1.不同肿瘤类型TMB-H及TMB-L的患者分布

求臻医学

图1. 不同肿瘤类型接受免疫治疗的应答率(应用通用TMB-H阈值)

求臻医学

图2. 总体人群中基于TMB的应答率。A. 应用通用TMB阈值进行分类;B. 应用TMB百分位数进行分类

基于肿瘤类型使用特异TMB阈值的肿瘤应答率

不同肿瘤类型之间TMB的分布及TMB-H的定义均不同。本研究针对每种肿瘤类型均采用特异阈值进行分类。在此分类定义下,约27%的肿瘤为TMB-H。不同肿瘤类型免疫治疗应答率波动较大,从胰腺癌的4%到黑色素瘤的70%。16种肿瘤中,共14种肿瘤的高应答率与组织特异TMB阈值定义下的TMB-H有关。

 

之前未经FDA获批适应症的肿瘤ICI治疗应答率

研究分析了之前未经FDA获批免疫治疗适应症的肿瘤ICI治疗的应答率,肿瘤类型包括:肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、肝内胆管细胞癌及原发灶不明的肿瘤,当10 mut/Mb 作为TMB 通用阈值时,TMB-H肿瘤的整体应答率较TMB-L者高(27% vs 11%,OR=3.15)。

讨论

本项研究通过分析1678例经免疫治疗的MSS型实体瘤患者数据,对TMB-H的通用阈值进行独立验证,发现此通用定义下的TMB-H与免疫治疗高应答率相关。但某些肿瘤类型中并未呈现此关联,这种异质性可能是由于肿瘤组织及解剖部位不同,TMB分布、新抗原呈递及免疫监视机制也不尽相同。应用肿瘤类型特异阈值后,研究发现几乎所有类型肿瘤中,TMB-H肿瘤均较TMB-L肿瘤有更高的免疫治疗应答率。

点评

本研究证实在多种类型肿瘤中,TMB≥10 mut/Mb的患者接受免疫治疗应答率较高,且在特定癌种中,随着TMB百分位的上升其应答率也呈现上升趋势,TMB可以成为第二个泛实体瘤免疫治疗生物标志物。但临床实际工作过程中,TMB的检测仍有很多问题需要解决,例如TMB检测依赖于NGS大panel(或WES)进行检测,不同的基因数量、捕获区域、胚系过滤方法、突变类型、突变阈值和测序深度都会对TMB准确性造成影响,且不同的算法也会影响TMB的预测值。未来需要对TMB检测进行标准化,以确保可靠性,可重复性和临床实用性。同时也期待开展基于中国人群的TMB疗效研究数据报道,进一步扩大国内免疫治疗适用人群,为更多患者带来生存获益。

求臻医学推出的ChosenOne599®产品,检测区域达到2.3Mb,探针覆盖599个基因的全部外显子区域、部分内含子区域以及20bp的外显子内含子交界区域,结合自主研发的生信算法,可有效降低背景噪音,精准地分析TMB、MSI等指标。在与基于全外显子测序的WES-TMB一致性验证中,599-TMB与WES-TMB的拟合度达到0.9729。

对于MSS型实体瘤患者,ChosenOne599®产品还可将分析TMB等免疫治疗标志物,并评估多种免疫治疗正负向因子,给患者最精准全面的免疫治疗指导建议。


参考文献:

Response Rates to Anti–PD-1 Immunotherapy in Microsatellite-Stable Solid Tumors With 10 or More Mutations per Megabase. JAMA Oncology. Feb 2021.