严谨的肿瘤大Panel信息分析解读服务,赋能肿瘤诊疗之路

2021-04-13 求臻医学企宣

精准医疗,未来发展的大方向,将会在各个领域惠及大众。基因检测作为肿瘤精准医疗的重要手段,每个环节都将与患者的治疗方案及疗效预后密切相关。

求臻医学


2015年1月,美国“精准医疗计划”的启动,掀起了全球精准医疗的热潮,同年3月,科技部首次召开“国家精准医疗战略专家会议”,自此,中国在战略层面进入“精准医疗”时代。
为每一位患者量身设计最优治疗方案,改善患者生活质量,是精准医疗的主要目标之一。基因检测作为实现精准医疗的基础路径,在经历国家发改委、卫健委、国家市场监督管理总局、人遗办等相关部门的监管和规范之后,其在中国发展的政策大门被打开……近日的‘十四五’规划中,更是将“基因技术”确定为国家战略性科技前沿攻关领域。
在基因检测技术日渐成熟的同时,相关产业发展日新月异。二代测序(Next Generation Sequencing,简称NGS)的诞生和发展加速了基因测序进入临床应用,随着NGS检测的国产化进程加快、成本降低、获批加速,肿瘤NGS检测成为肿瘤精准医学领域强有力的应用工具,特别是随着越来越多肿瘤靶向药物和免疫药物的获批上市,甚至纳入医保,NGS伴随诊断产品普及性大幅提升。
肿瘤NGS基因检测服务不仅需要严苛的实验环节,更重要的是海量数据的分析、挖掘及解读能力,无论是国内国外,相对于湿实验,在医学信息学分析方面形成了更高的技术壁垒。求臻医学是业内少数的在医学信息分析方面独具优势的企业,其基因组信息团队已在信息分析领域扎根多年,自主研发的MSIsensor算法被FDA批准的首个基于NGS的肿瘤多基因检测试剂盒(MSK-IMPACT)所采用。当然,这与其首席信息官牛北方博士的早年经历不无关系。


科技创新与成果转化 | 两手都要抓


具备高性能计算与医学基因组信息学交叉科研背景的牛北方博士,在2012年结束美国加州大学圣迭戈分校博士后工作后,受邀于美国圣路易斯华盛顿大学医学院麦道基因组研究所,参与美国癌症基因组图谱计划(TCGA)的研究工作。
这期间,他带领基因组信息团队,率先分析了基于NGS数据的癌变基因组多子克隆结构问题,设计并研发了癌症显著突变基因识别算法及其软件系统MuSiC2,被成功应用于12个癌种,3,000多例癌症患者的NGS数据,成功识别出127个显著突变癌症基因并大多被湿实验验证(Nature, 2013);也助力 TCGA胃癌分子特征分析(Nature, 2014)和TCGA 泛癌基因组分子分型的工作(Cell, 2014),并获得 2015 年美国十大临床研究成就奖(排名第8)。
随后,牛北方博士与美国布朗大学Ben J. Raphael教授团队合作,将癌症罕见体细胞突变映射到二维网络模型,参与研发了HotNet2软件系统(Nature Genetics, 2015);后又基于蛋白质三维空间结构模型,成功研发了癌突变位点和药物位点空间整合分析的算法与软件系统HotSpot3D(Nature Genetics, 2016)。
谈及过往,牛北方博士表示:“在癌症基因组信息学领域,行业内前辈们已经做了很多奠基性工作,非常值得我们学习。求臻医学前期在肿瘤基因组信息分析方面确实也做了一些踏实的工作,但有很多使命仍需我们继续践行”。
“科学研究最关键的是要在专业领域内长期积淀、持续创新!肿瘤精准医疗领域不乏出色人才,但唯有让这些科研成果走出“象牙塔”,转化为可落地的成熟产品,才能让更多肿瘤患者受益,进而从根本上促进肿瘤精准医疗产业的变革和发展。令人庆幸的是,求臻医学等大批从事肿瘤NGS检测的优秀企业,正致力于提高创新产品的可及性,持续践行肿瘤精准诊疗之路。”


信息分析算法 | 肿瘤基因检测的基石

 
目前,业内肿瘤基因组信息分析算法众多,性能参差不齐。被问及什么才算是一个‘好’的信息分析算法时,牛北方博士表示:“信息分析算法,首先需要保证科学性;其次,能否助力更多科研成果产出,推动肿瘤临床领域基础研究的发展;最关键的,要得到行业认可,让更多肿瘤患者受益!”

1.保障科学性是算法研发及优化的核心!

“医学信息数据尤其是多组学数据,其规模大、种类多、维度高,如何在原有统计学及现有人工智能算法的基础上挖掘、存储及整合大规模数据、提高处理速度等都是目前研究的热点和关键,开发及优化针对新测序技术的大规模并行数据处理算法及非线性关系模型非常有必要。”牛北方博士表示。
在TCGA工作期间,牛北方博士研发了首个基于NGS数据的癌症基因组微卫星不稳定性(MSI)检测的算法MSIsensor(Bioinformatics, 2014)。美国顶级癌症中心-斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC)采用涉及66种癌症类型的12,288例实体瘤样本数据对MSIsensor进行了系统性评估,将其评定为比PCR更灵敏的泛癌种NGS-MSI检测算法。MSIsensor的诞生打破了传统临床MSI检测方法片段化区分患者MSI状态的限制,将MSI检测带入了精准量化时代。
回国后,牛北方博士带领求臻医学科研团队研发了适用于单肿瘤样本的NGS-MSI检测算法—MSIsensor2。国际知名的美国杰克逊实验室(The Jackson Laboratory)采用真实样本,专门对MSIsensor2算法进行了全面的第三方测试,得出并公布了MSIsensor2算法与已发表的两个算法相比,具有最高准确性的结论。

随着液体活检技术的飞速发展,牛北方博士带领团队携手美国圣路易斯华盛顿大学医学院丁莉(Li Ding)教授团队,合作开发了bMSI检测新算法—MSIsensor-ct(Briefings in Bioinformatics, 2021)。该算法突破了现有的bMSI检测方法,在ctDNA含量<0.4%的样品中表现较差的瓶颈

2.助力更多科学发现是推动肿瘤临床领域基础研究发展的根本!

“大多时候,单一的科学研究成果并不一定能够真正落地,进而惠及大众。若想推动精准医疗行业发展,触动肿瘤临床基础研究的发展是必经之路。NGS便是技术研究更新迭代进步的产物。在肿瘤精准医疗领域,开发能够辅助肿瘤临床、药企基础研究进展的算法与模型,将极大的推进肿瘤精准医疗的发展。”牛北方博士表示。

目前,MSI是免疫治疗领域的重要标志物,牛北方博士团队研发的MSIsensor/MSIsensor2/MSIsensor-ct算法体系被各大企业和研究机构用于MSI相关的肿瘤学、病理学、细胞生物学和遗传学相关研究,给相关癌症的临床检测和治疗带来了新的思路。

据悉,澳大利亚黑色素瘤研究所的Graham J. Mann教授和昆士兰医学基因组学中心的John V. Pearson教授团队合作,通过183例黑色素瘤全基因组样本,结合MSIsensor识别并证实了黑色素瘤中存在与DNA错配修复相关的突变特征(Hayward et al., Nature, 2017)。

美国MSKCC的分子肿瘤学中心主任Nikolaus Schultz教授团队利用MSIsensor算法鉴别了食管及胃腺癌的MSI-H患者,研究证实MSI-H患者对化疗效果不佳,但更可能对免疫治疗会获得更为持久的获益。该结果对于食管及胃腺癌患者甫一诊断时的治疗方案制定具有重要指导作用(Janjigian et al., Cancer Discovery, 2018)。

目前,MSIsensor/MSIsensor2/MSIsensor-ct系列算法已经被超过280篇论文引用,为国际上引用数最高的泛癌种NGS-MSI探测工具集,且被应用于超过27个国家的659个基因检测企业产品、药企的研发和科研团队的项目中,实际检测超过233,038例癌症病人的MSI状态,助力于多个重要的科学发现,为推动肿瘤精准医疗行业标准化和人类癌症的精准诊治做出了一定贡献。

3.让更多的肿瘤患者受益是落脚点!

“精准医疗时代下,肿瘤患者能否从基因检测中切实获益是我们最关心的问题,”牛北方博士表示,“扩展检测服务在临床的大规模应用,使肿瘤患者不受限于肿瘤组织样本、不局限于某几个癌种及传统治疗方式,是我们科研工作者的最终落脚点。”
据了解,求臻医学科研团队近期研发的新算法——MSIsensor-ct,提供了bMSI检测新思路,能够满足更多无法获取组织样本患者的MSI检测需求,发掘更多免疫治疗受益患者。
另外,针对当前急性髓系白血病中FLT3-ITD信号,求臻医学科研团队对现有NGS检测方法的原理、功能和局限性进行了全面研究,基于序列对比结果设计了一款基于Docker的检测框架(Briefings in Bioinformatics, 2021),与一代测序检测结果的一致性达99%,解决了现有NGS方法低估突变频率的难题,为急性髓系白血病提供了精准的FLT3-ITD信号检测方案。
同时,求臻医学科研团队近期通过基因共表达网络分析识别出了7个与肝癌免疫相关的潜在预后基因,并构建了ImmuneRiskScore模型评估患者接受免疫治疗的预后风险,被该模型评估为不同风险等级的患者在多种免疫细胞浸润水平上存在显著差异,这一研究为肝癌患者提供了非常有价值的免疫治疗生物标志物(BMC Cancer,2021)。

求臻医学不忘践行企业使命和社会责任,新冠疫情伊始,便第一时间组织技术人员,开发了“新冠疫情自动化信息系统”,使用NLP算法/模型、网络爬虫和正则表达式等技术,自动抓取、整合并发布疫情防护、医疗相关信息内容,做到自动化更新,为新冠疫情防控做出一定贡献。

4.贴合国人的肿瘤大Panel产品设计是精准医疗的重要载体

“当然,基因组信息分析结果无法一枝独秀,必须“嫁接”到优质的检测产品上,才能“开花结果”,而对于预期获得更好生存质量的肿瘤患者而言,大Panel成为更优选择。众所周知,免疫疗法是近几年肿瘤治疗研究领域的热点,但实际上,无论是已经较为成熟的PD-1/PD-L1、MSI、TMB,还是现阶段关注的HRD、HLA、TLB,这些肿瘤微环境相关的生物标志物对免疫治疗都存在相关性。因此,整合不同生物标记物,设计合理的大Panel检测产品是十分必要的。”

“从Panel设计上,不仅需要考虑测序平台、测序深度、建库方法、Panel size等,由于中西方人群的差异,还需要在检测指标上,贴合国人肿瘤高频突变数据,从而为患者提供靶向、免疫及内分泌的用药建议和耐药因素分析,提示患者接受化疗药物的有效性和安全性,评估患者肿瘤遗传风险等更全面的指导。”

5.准确、及时、有效的遗传咨询解读是精准医疗的首要保障!

“样本在经过专业的检测及信息分析后,还有一个重要收尾环节——遗传咨询解读环节,在这个过程中,搭建一个大样本知识库是基础,这需要持续收录指南、FDA、NMPA获批信息以及相关的临床研究,并实时更新;而后,借助已搭建的自动化解读流程快速为患者提供诊疗指导;当然,人工解读也十分必要,它可以进一步辅助自动化解读,为患者提供更精准的专业解读,也能提供更多的治疗选择。”牛北方博士表示。


肿瘤大Panel基因组信息学|未来已来

2021年2月,多个高校的生物信息专业入选国家级一流本科专业建设点。最新的《医疗器械监督管理条例》(国务院令第739号)新增了LDTs的规定,如若肿瘤NGS基因检测以LDTs的形式得以应用,将驱动企业加大科研、创新和产品开发力度,医院与企业分工更明确,有利于推进我国个体化医学和精准医学的临床应用和发展。但在LDTs合规的同时亦会带来监管,势必会带来新一轮的“洗牌”,实验室配置齐全,检测方法学成熟,SOP质量管理体系完整,具备信息分析能力的实力企业将进一步扩大自己的优势。
谈及未来,牛北方博士表示:“一个合理的预测是,基因组信息学在精准医疗中的应用或将带来生命科学研究的新变革。也可以肯定的是,包含更多基因和位点的NGS大Panel将是未来分子检测项目的发展趋势。”
在当前精准医疗的背景下,临床药效的分子标记物将不再局限于单基因、单位点,大Panel会成为大势所趋。自2017年开始,国外肿瘤NGS大Panel检测试剂盒已经相继获批,但在中国,目前还没有基于肿瘤组织或血液的NGS大Panel产品获批。
近年来,牛北方博士正在带领其基因组信息团队,持续优化迭代相关算法,已拥有62项软件著作权,涵盖了数据处理、TMB、MSI、靶点开发、甲基化和遗传咨询等大多数领域,并将其应用到ChosenOne599@及其它检测产品中。
ChosenOne599@作为一款肿瘤大Panel产品,全面覆盖FDA批准的MSK-IMPACTTM 与FoundationOne CDxTM两个产品,并涵盖了中国人群常见突变基因,可一次性检测599个与中国人肿瘤精准用药、预后、遗传易感风险相关的基因,有效检出SNV、InDel、Fusion和CNV等基因变异类型,结合自主研发的信息分析算法,可有效降低背景噪音,精准地分析同时评估TMB、MSI、HRD、HLA等生物标志物。
牛北方博士告诉记者,求臻医学的ChosenOne599@产品是《中国肿瘤基因图谱计划》项目指定检测产品,未来有希望成为国内首批获批的大Panel产品,同时,目前该产品正在全方位优化升级中,升级后的产品将更大程度助力科研转化及临床应用。
我们相信,在牛北方博士的带领下,求臻医学将在肿瘤精准医疗领域,走出一条与众不同,更为坚实之路!践行中国肿瘤精准诊疗行业发展,需要每个国人的力量,如今,越来越多的科研工作者,在扎实投身科研的同时,也正在将科研成果进行临床转化研究,切实落地服务大众! 


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牛北方 博士


求臻医学首席信息官

牛北方,博士,求臻医学首席信息官。长期从事临床肿瘤基因组学、医学生物信息学与高性能计算交叉领域的研究工作,聚焦于肿瘤驱动信号及免疫治疗标志物的发现算法和软件技术研发。迄今发表同行评审SCI检索论文60余篇,包括Nature、Nature Genetics等期刊,近5年总被引用14,000余次,ESI高被引(1%)论文16篇,其中多项研究成果被媒体报道。是MSIsensor/MSIsensor2/MSIsensor-ct、MuSiC/MuSiC2、HotSpot3D、Gclust、CD-HIT系列等流行癌症基因检测算法与软件的主要作者。其中的MSIsensor检测系统已作为该领域的核心方法,在国际上被多家科研单位、医疗机构和公司广泛使用,并被成功应用于FDA批准的首个基于NGS的癌症多基因检测试剂盒(MSK-IMPACT)。主持多项国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划课题、中科院信息化专项课题等。目前担任中国运筹学会计算生物学分会理事,中国计算机学会高性能计算专委与生物信息学专委委员等职,曾为美国癌症基因组图谱计划(TCGA)多个癌种基因组数据分析工作组成员,国际癌症基因组联盟(ICGC)泛癌种基因组数据分析工作组(PCAWG)成员。