【HRR】一文详解前列腺癌新获批PARP抑制剂靶点

2021-06-07 求臻医学企宣

2021年4月,在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,前列腺癌新版指南推荐转移性前列腺癌患者进行同源重组修复(HRR,Homologous Recombination Repair)突变检测;局限期患者可以考虑肿瘤HRR突变检测。2020年5月份FDA批准Olaparib用于接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗后出现进展的携带有害或可能有害的胚系或体系HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成年患者。这是PARP抑制剂首次获批于泛HRR基因,将适应症范围从BRCA 1/2突变扩展到14个HRR基因。


同源重组修复(HRR)基因



HRR和PARP酶是DNA损伤修复的两种重要机制,其中HRR参与DNA双链损伤修复,PARP负责DNA单链损伤修复。在第一期同源重组缺陷(HRD)基因检测中,我们介绍了PARP抑制剂在同源重组缺陷的肿瘤细胞中因“合成致死”效应,导致肿瘤细胞死亡HRR基因除包括我们耳熟能详的BRCA1和BRCA2外,还包括公认的基因PARP抑制剂适应症范围扩展的14个HRR基因,其它HRR相关基因还存在争议。HRR基因发生突变导致基因组不稳定,与多种肿瘤相关(见表1),因此这些基因是目前市面上HRD检测产品必须包含的基因。


表1. HRR基因和相关肿瘤

基因

相关肿瘤

BRCA2

乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌

BRCA1

乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌

CHEK2

乳腺癌、结肠癌

BARD1

乳腺癌

ATM

乳腺癌

PALB2

乳腺癌

RAD51D

乳腺癌

RAD54L

乳腺癌

BRIP1

卵巢癌

RAD51C

卵巢癌

CHEK1

_

CDK12

_

FANCL 

_

RAD51B

_



HRR基因突变在不同肿瘤中的占比


HRR基因在不同肿瘤中的突变占比不同,突变占比越多的癌种能从PARP抑制剂治疗中获益的患者也越多。15%~30%的前列腺癌患者存在HRR基因的胚系或体细胞突变,而由于HRR途径中的相关基因遗传和表观遗传改变,大约50%的上皮性卵巢癌(EOC)表现出缺陷的DNA修复,其他癌种中HRR基因缺陷比例见表2。尽管目前膀胱癌未批准PARP抑制剂治疗,但膀胱癌中高比例HRR缺陷和ATLAS研究(NCT03397394)让PARP抑制剂应用于尿路上皮癌值得期待。



表2.不同癌种中HRR基因缺陷比例

癌种

HRR基因

缺陷比例

参考文献

转移性去势抵抗前列腺癌

15–30%

Cancers 2020, 12, 3467

上皮性卵巢癌

50%

Cancer Discov 2015 Nov;511(11)

肌肉浸润性膀胱癌

34%

Cell 2018; 174:1033

胰腺癌

6%*

Clin Cancer Res. 2020 Dec 15;26(24)

备注:*仅胚系突变



HRR作为PARP抑制剂生物标志物的临床研究


Olaparib获批用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者主要是基于PROfound的III期临床试验结果,研究分为A组(245例,BRCA1、BRCA2或ATM中至少有一个基因突变)和B组(142例患者,其他12个HRR基因中存在突变)。患者被随机分配(2:1的比例)接受奥拉帕尼以及恩杂鲁胺或阿比特龙治疗。对于A组的患者,奥拉帕利显著延长了中位OS(18.5个月对15.1个月,P=0.02)。

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图1. A组患者的总生存期


在总体人群(A组+B组)中,奥拉帕尼治疗的患者无进展生存期也显著获益(5.8个月对3.5个月,P<0.01),HRR基因突变能指导PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌,为患者带来显著获益。

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图2. A+B组患者的无进展生存期



从BRCA到HRR

越来越多的前列腺癌患者将从PARP抑制剂中获益



去年5月,除了奥拉帕利外,FDA还批准卢卡帕利(Rucaparib)用于治疗接受过内分泌、含紫衫类化疗方案后BRCA突变(胚系和/或体系)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中,约10~12%的患者携带BRCA基因的胚系或体系突变,而扩展到HRR基因缺陷,更多的的患者(15~30%)能从PARP抑制剂治疗中获益。


表3.前列腺癌获批的PARP抑制剂和生物标志物

癌种

获批癌种

生物标志物

相关临床研究

奥拉帕利

转移性去势抵抗性前列腺癌

HRR基因(胚系/体系)

PROfound研究

卢卡帕利

转移性去势抵抗性前列腺癌

BRCA基因(胚系/体系)

TRITON2研究



卵巢癌作为第一个获批PARP抑制剂的癌种,生物标志物经历了BRCA基因到HRD基因检测的进化,HRD检测既包括HRR基因检测,还包括基因组不稳定性评分(HRD评分)(点击阅读原文),至于HRD评分能否指导前列腺癌PARP抑制剂治疗,我们将拭目以待。


求臻医学大Panel产品的

同源重组缺陷(HRD)基因检测


求臻医学大Panel检测产品ChosenOne599®的同源重组缺陷(HRD)基因检测内容包括14个HRR基因(ATM、 BRCA1、BRCA2、BARD1、 BRIP1、 CDK12、 CHEK1、CHEK2、 FANCL、PALB2、RAD51B、 RAD51C、 RAD51D、 RAD54L)和HRD评分,为卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者指导PARP抑制剂治疗,同时还能针对胚系致病/可能致病突变,提示患者相应肿瘤的遗传风险。

参考文献:

1. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer

2. Prevalence of DNA repair gene mutations in localized prostate cancer according to clinical and pathologic features: Association of Gleason score and tumor stage

3. Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making

4. Therapeutic Potential of PARP Inhibitors in the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

5. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

6. Effect of Germline Mutations in Homologous Recombination Repair Genes on Overall Survival