前列腺患者动态检测ctDNA,可有效预测阿比特龙疗效及预后

2021-06-16 求臻医学企宣

血浆ctDNA检测可用于预测晚期肿瘤患者的预后,可在开始治疗前进行风险分层评估。本研究对未经化疗、接受阿比特龙的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者进行血浆ctDNA的动态监测,分别在治疗前、第二疗程第一天(C2D1)及疾病进展时抽血。结果发现,血浆ctDNA阳性的患者OS均显著缩短,治疗前及C2D1出现TP53/RB1/PTEN基因突变的患者较无突变患者的OS明显缩短。治疗前阳性,治疗后转为阴性的患者与治疗前即为阴性的患者预后无统计学差异,所有治疗前含有AR拷贝数扩增的患者在治疗后均出现疾病进展,且其中有8例耐药后出现新的AR体系突变。因此,治疗一个周期后进行血浆ctDNA基因检测可有效预测接受阿比特龙的前列腺癌患者预后及治疗获益程度。



研究背景


大约20%的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者对雄激素受体靶向药物、阿比特龙及恩杂鲁胺出现原发性耐药,治疗缓解期短。该患者群体肿瘤组织获得较为困难,进而许多研究重点转向治疗前液体活检样本的基因突变状态变化。既往研究显示,血浆样本中TP53、RB1、AR、PTEN和PIK3CA基因的致病性基因突变,都与较差的预后相关。接近20%的mCRPC患者携带DNA损伤修复通路(DDR)的体系基因组变异,可从PARP抑制剂治疗中获益。但是接受阿比特龙治疗的mCRPC患者血浆样本中DDR相关基因突变的预后价值尚不确定。


研究方法

患者来自于一项国际、多中心研究(PCR2023, NCT01867710),为无症状/轻微症状、未接受化疗的mCRPC患者,应用阿比特龙联合激素治疗。在第一周期治疗前、第二周期治疗前及疾病进展时采集血浆DNA并进行NGS检测。治疗前采集血清PSA,治疗开始后6月内每月复查,之后每三月复查。治疗前及治疗开始后每3个月进行影像学复查。治疗前亦采集血清LDH及ALP。本研究旨在评估用药前和用药后4周的血浆DNA动态变化与预后的关系。


研究结果

本研究纳入151例患者。中位PFS为12.8月(95% CI, 8.0 – 17.6),中位OS为39.4月(95% CI, 30.3 – 48.4)。与既往研究结果一致,治疗前肿瘤相关阳性指标(LDH、ALP、PSA及总血浆DNA基因含量)与基线肿瘤体积显著相关。血浆ctDNA阳性与骨转移呈显著相关。治疗前ctDNA阳性患者雄激素剥夺治疗(ADT)时间明显缩短。生存期方面,治疗前ctDNA阳性患者的PFS及OS均显著缩短(图1A、1B),是预后的独立预测因素。



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图1. 不同亚型人群的肿瘤类型分布


治疗前血浆ctDNA基因变化与预后的关系

研究检测了治疗前TP53、PTEN、PIK3CA和AR基因的体系突变、TP53、PTEN和RB1的基因缺失以及AR或PIK3CA的拷贝数变异,44%(56/128)的患者治疗前检出1个基因的拷贝数变异和/或体系点突变(图2)。基因变异越多,患者的OS(中位OS:无变异,48.4月;1个变异,34.5月;2个变异,27.9月;3个变异,20.9月;p<0.0001)及PFS(中位PFS:无变异,20.96月;1个变异,15.51月;2个变异,7.36月;3个变异,4.73月;p<0.0001)越差。单因素分析表明,AR基因扩增或TP53变异与较差的PFS及OS相关。而PTEN、RB1及PIK3CA变异仅与OS缩短相关。

研究进一步探索DDR相关基因变异(BRCA1、BRCA2、ATM、 CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2)与预后的关联。8.6%的患者存在DDR双等位基因突变(BRCA2、ATM、CHEK2、FANCA和HDAC2的纯合缺失或单等位基因的致病性突变), DDR变异的患者PFS明显缩短,但OS则不受影响。由于血浆中基因变异可能受循环肿瘤含量影响,因此我们对ctDNA阳性和阴性患者的PFS和OS进行了多因素分析,在经过校正之后,发现仅有DDR变异与较差的PFS相关,而缩短的OS仅与PTEN基因相关。

治疗1个周期后的血浆ctDNA变化与远期预后关系

研究对比111例患者治疗前及C2D1血浆基因变化,观察到以下ctDNA从有到无的变化:TP53、AR、PTEN、RB1、PIK3CA、DDR(图2)。根据ctDNA中基因改变情况将患者分为三组:治疗前阳性/治疗后阴性组、治疗前后均阴性组、治疗前后均阳性组。

研究发现,ctDNA在C2D1转阴的患者PFS及OS均劣于治疗前阴性患者。治疗前后均存在TP53患者的PFS(Cox regression: HR: 2.69, 95% CI: 1.07 -6.77, p=0.035)及OS(HR: 7.13, 95% CI: 2.37 - 21.47, p<0.001)明显劣于TP53转阴患者(图3A、3B、4A)。RB1、PTEN基因患者亦如此(图3、图4)。AR基因改变仅与PFS(HR: 4.61, CI:1.76 – 12.08, p=0.002)相关(图3)。


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图2. 血浆DNA基因改变概况


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图3. 阿比特龙治疗一周期后基因改变的森林图。A:PFS;B:OS。橙色字体表示基因存在动态变化



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图4. 基因动态变化与OS的关联


疾病进展时的AR基因变异

治疗前存在AR基因拷贝数增加的患者(9例)均出现疾病进展(图5A)。9%(3/36)的患者治疗前AR阴性患者进展时转阳,出现AR基因拷贝数增加(图5B、5C)。AR拷贝数变异是研究中仅有的治疗前后均存在的异常变异(图5B、5C)。
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图5. 进展患者的血浆DNA水平


讨论

本研究对治疗前,治疗1个周期和疾病进展三个时间点的ctDNA基因拷贝数及突变情况进行检测,发现治疗前肿瘤负荷较重的患者基因血浆中基因变异数目更多、预后更差。与治疗前后基因变异均为阴性的患者相比,治疗前后TP53、PTEN、RB1基因均阳性患者的OS较差。相反,并无足够证据证明治疗前后ctDNA基因变异由阳转阴的患者较治疗前后ctDNA均为阴性的患者的生存预后相似,例如TP53、AR基因。

由于研究规模较小,血浆ctDNA评估仅限于mCRPC中的5个常见变异基因(AR、TP53、RB1、PTEN、PIK3CA)及DDR通路上的8个基因。临床治疗中真正有潜在预测作用的基因可能并不局限于此。由于很多患者具有不止一个基因变异,因此无法准确评估单个基因对于治疗及预后的作用。尽管如此,本研究仍强调了追踪血浆ctDNA动态变化的重要性。对于DDR分析,本研究的病例数不足以证实单个基因与预后的关联性。尽管DDR家族不同基因具有异质性,研究中仍观察到此类患者的PFS较短。对于这些患者应选择更积极的后续治疗,并由此可能解释与OS缩短的关联性。


点评

本研究表明,对于阿比特龙联合糖皮质激素治疗的患者,治疗四周后血浆ctDNA动态变化可提示耐药克隆的存在。连续血浆ctDNA动态监测为提高mCRPC的全程治疗管理提供了光明前景,对于特定患者的强化治疗具有重要指导意义。



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参考文献:
1.Plasma tumor gene conversions after one cycle abiraterone acetate for metastatic castration-resistant prostate cancer: a biomarker analysis of a multi-center international trial. Ann Surg Oncol. 2021 Mar 12.