新药获批 - EGFR ex20ins首款靶向药Rybrevant获FDA上市批准!

2021-05-28 求臻医学企宣

近日,美国食品和药物管理局(FDA)批准强生(JNJ)EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant(Amivantamab-vmjw),用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性(EGFR ex20ins+)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。这是FDA批准的首个针对EGFR ex20ins的药物,同一天,FDA还批准Guardant360(Guardant Health公司)作为Rybrevant的伴随诊断产品。


值得一提的是,Rybrevant药物的获批,为携带EGFR基因外显子20插入突变阳性NSCLC患者带来了新希望,使该类患者首次拥有了靶向治疗选择。


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图1:首款EGFR外显子20插入突变靶向药Rybrevant获FDA批准



2%-3%的NSCLC患者携带EGFR外显子20插入突变


肺癌是全球最常见的癌症类型,也是癌症相关死亡的首要原因。根据2021年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)的最新统计数据,肺癌在恶性肿瘤中发病率和死亡率排名第一,2020年我国肺癌新发病例约为82万例,死亡人数约为71万例。

原发性肺癌从传统病理角度,可以分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类。据美国癌症协会(ACS)统计,NSCLC占所有肺癌的80%-85%,EGFR基因是NSCLC最主要的驱动基因,其中EGFR基因19外显子缺失突变及21外显子L858R点突变被认为是经典敏感突变,占EGFR突变的80%-90%。EGFR 20ins为第三大突变,占比4%-12%,这是EGFR上的一组可导致细胞快速生长、帮助癌症扩散的突变,且其往往对EGFR-TKI耐药。大约2%-3%的NSCLC患者携带EGFR外显子20插入突变。



EGFR ex20ins临床治疗策略


在已发现的EGFR外显子20插入突变的120多种亚型中,多数插入发生于C-helix之后的A767-C775,使得C-helix进入激活状态,其与磷酸结合环P-loop被推入药物结合口袋中,这一立体位阻效应阻碍了EGFR与EGFR-TKIs的结合。对于传统的EGFR-TKIs治疗,EGFR ex20ins的敏感性平均比常见的敏感EGFR突变低100倍,该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感,一线治疗主要以铂类化疗为主,后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。

EGFR 20ins突变亚型具有多样性,临床上的首要问题是准确识别出携带20ins的患者。EGFR 20ins突变非常复杂,EGFR 20ins不同插入亚型对于EGFR TKIs治疗的PFS存在差异。同时并非所有EGFR ex20ins突变都为耐药变异,例如EGFR ex20ins A763_Y7764insFQEA通常被认为是对第一代或第二代EGFR-TKI敏感。但除A763_Y764insFQEA突变外,绝大多数EGFR外显子20插入突变与一/二代EGFR抑制剂原发耐药相关,并且与不良预后相关。既往研究也报道了阿法替尼,奥希替尼以及化疗联合1代EGFT-TKI或者化疗±免疫等方法。


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图2. EGFR ex20ins的临床研究综述



Rybrevant疗效数据


Rybrevant的活性药物成分为amivantamab,这是一种全人EGFR-间质表皮转化因子(MET)双特异性抗体,具有免疫细胞导向活性,靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。


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图3.amivantamab作用机制


Rybrevant加速批准是基于Ⅱ期CHRYSALIS(NCT02609776)研究的结果,对81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者评估了Rybrevant的疗效。疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量,体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。
结果显示,主要观察指标是(ORR,即肿瘤被药物破坏或缩小的患者比例)。结果显示,Amivantamab治疗显示出持久的缓解:总缓解率(ORR)为40%,中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月。在病情缓解的患者中,有63%缓解持续时间≥6个月。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说,疗效非常有限,10%以下。
amivantamab在安全性方面基本可控,≥3级治疗相关不良反应发生率为16%,最常见的不良反应:皮疹,与输液有关的反应,指甲或脚趾甲周围的皮肤感染,肌肉和关节疼痛,呼吸急促,恶心,疲劳,小腿或手或面部肿胀,溃疡。口腔,咳嗽,便秘,呕吐和某些血液检查的变化。

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参考文献:

[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

[2]Epidemiological and clinical burden of EGFR  Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review