一文读懂肺癌第四大靶点——MET突变诊治及其最新研究进展

2021-05-25 求臻医学企宣

近年来,肺癌靶向治疗发展日新月异,除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外,越来越多突变率较低的靶点进入人们的视野,如MET基因变异等。2020年当之无愧为MET通路研究进展大热的一年,继FDA批准MET抑制剂Capmatinib(卡马替尼)上市、Savolitinib(赛沃替尼)用于治疗MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌(NSCLC)的新药上市申请被纳入CDE优先审评之后,2021年2月3日,美国FDA加速批准Tepotinib(特泊替尼)用于治疗携带MET 14外显子跳跃突变的转移性NSCLC患者。此文将带您了解MET-TKI光芒外露的同时,进一步聚焦其最新突破性进展。

MET基因简介

MET基因,全名间质上皮转化因子,位于人染色体 7q21-q31,蛋白由α亚基和β亚基以二硫键形式连接。MET的功能失调已被证实是肿瘤发生的驱动因素。与许多其它原癌基因相比,MET的显著特点是三种不同类型的基因突变均可导致肿瘤的发生,包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增和MET融合等。


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图1:MET通路异常的三种主要发生方式

MET 14外显子跳跃突变简介


MET 14外显子(MET ex14)跳跃突变是一种能够独立致癌的驱动基因变异,如下图所示,在NSCLC已知驱动基因中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%~4%,通常与其他驱动基因共存的情况较为罕见。MET ex14跳跃突变好发于高龄(>70岁)、男性、晚期疾病的患者,预后不佳。其中,肺肉瘤样癌(PSC)这种病理类型的患者需要注意,PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。在肺肉瘤样癌(PSC)中MET 14外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%。

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图2:MET 14外显子跳跃突变在NSCLC发生率


如何检测

MET 14外显子跳跃突变?


现有的可用于检测 MET 14 号外显子跳跃突变的方法主要包括RT-PCR/RT-qPCR 、一代测序(Sanger法)以及二代测序(NGS,又称高通量测序)。RT-PCR/RT-qPCR准确快速,但临床应用缺乏质量控制标准;一代测序(Sanger 法)特异性 100%,但假阴性率较高;NGS技术主要是大规模靶向测序 Panel,此技术可直接鉴定出 MET 14号外显子区域碱基对突变的具体情况,目前是用于检测 MET 14号外显子跳跃突变最常用的手段,并且已纳入NCCN/CSCO指南推荐。


NCCN指南推荐:分子检测部分,建议如果可能的话尽量采用大Panel的NGS基因检测。CSCO指南推荐:可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中进行,若组织标本不可及,可考虑利用cf/ctDNA 进行检测。


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图3:NCCN指南推荐NGS检测MET ex14跳跃突变


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图4:CSCO指南推荐NGS检测MET ex14跳跃突变

为何MET 14外显子跳跃突变患者的

预后差?


2017年一项回顾性研究结果显示,驱动基因阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS(总生存时间)为11.2个月,而MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗的中位OS只有6.7个月,MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。

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图5:不同驱动基因突变的生存分析


在另一项MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的研究中发现,其中24例患者接受免疫治疗,没有如期看到显著疗效。仅4例患者取得部分缓解(PR),客观缓解率(ORR)为17%,中位无进展期(PFS)仅为1.9个月。尽管大部分患者PD-L1表达阳性(PD-L1≥1%),然而TMB却普遍很低,提示MET 14外显子跳跃突变患者对免疫治疗不敏感。

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图6:患者接受免疫单药和免疫联合治疗的ORR


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图7:Kaplan-Meier 评估的免疫治疗患者的PFS


此外,2018年一项研究发现MET 14 外显子跳跃突变阳性晚期肺肉瘤样癌(PSC)患者的疾病复发时间显著短于阴性患者(p=0.017),给晚期PSC患者带来更差的预后,严重影响患者的生活质量和生存期,提示MET14外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一。

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图8:MET 14外显子跳跃突变PSC的生存分析

MET 14外显子跳跃突变患者的

靶向治疗如何?


当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。

克唑替尼是首个证明可以治疗MET ex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。

卡马替尼是FDA批准的首个针对MET ex14转移性NSCLC的靶向治疗药物(2020.5),获批的适应症为治疗携带MET ex14跳跃突变的转移性NSCLC患者,包括一线治疗患者和先前接受过治疗的患者。

特泊替尼是第二款获批用于MET ex14的靶向药物。2021年2月3日,FDA加速批准上市,用于治疗携带MET ex14跳跃突变的转移性NSCLC患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。

赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变的NSCLC的新药上市申请已于去年6月被CDE受理,且被纳入优先审评程序。

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图9:MET ex14不同靶向药的疗效

MET 14外显子跳跃突变患者的

耐药探索进展


MET TKI耐药性可大致分为两类:获得性耐药和旁路激活。TypeⅠ型MET抑制剂克唑替尼/INC280主要耐药突变位点是Y1230和D1228,TypeⅡ型MET抑制剂184主要耐药位点是F1200。所以一旦耐药,建议患者进行基因检测,进行针对性的用药,据临床前研究表明,对Ia型(克唑替尼)和Ib型(卡马替尼,特波替尼和赛沃替尼)耐药的患者对II型(cabozantinib,merestinib和glesatinib)TKI可能仍然敏感,反之亦然,当获得性耐药突变出现时,可能支持更换MET TKI治疗。旁路激活可能涉及EGFR,HER3和MAPK途径基因(KRAS / BRAF)或KRAS基因的改变。出现旁路激活可能支持联合疗法的使用。


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图10:不同的MET靶向药对不同的耐药突变的抑制活性


划重点:


1. MET 14外显子(MET ex14)是一种能够独立致癌的驱动基因,MET ex14跳跃突变在NSCLC中发生率约为3-4%,在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群;


2. NGS作为检测 MET 14号外显子跳跃突变最常用的手段,已纳入NCCN/CSCO指南推荐;


3. MET 14外显子跳跃突变患者的预后差,化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变患者的治疗需求;


4. 目前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂,Ib型小分子抑制剂,II型小分子抑制剂以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等;


5. MET TKI耐药性可大致分为两类:获得性耐药和旁路激活,一旦耐药,建议患者进行基因检测,进行针对性的用药。

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参考文献

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