ALK战场,将再添大将!

2021-06-11 求臻医学企宣

现已上市的ALK抑制剂均无法完全解决ALK复合突变带来的困扰,第二代ALK抑制剂(阿来替尼、Brigatinib、塞瑞替尼)能够克服大多数对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的突变(如L1196M、G1269A、F1174L等),但溶剂前沿突变如G1202R会引起一二代ALK抑制剂的普遍耐药[1-4]。第三代ALK抑制剂劳拉替尼对ALK G1202R疗效较好,但对ALK复合突变(如G1202R/L1196M等)效果不佳[1]2021年AACR会议公布了第四代ALK抑制剂(TPX-0131、NUV-655)克服ALK耐药突变的最新研究进展,ALK战场再添大将!


ALK战将

TPX-0131

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2021年AACR会议上,Turning Point Therapeutics公司公布的有关第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据[5]显示,TPX-0131针对广泛的获得性耐药突变有效且具有跨越血脑屏障的潜力。目前,TPX-0131针对ALK(+) NSCLC患者的1/2期临床研究正在进行中。

图片

大环结构的TPX-0131


TPX-0131是一个紧凑的大环结构,便于与L1196、G1202等突变的作用位点结合,并抑制野生型ALK和ALK耐药突变,包括溶剂前沿突变、“看门”突变和复合突变(图1)。

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图1 TPX-0131的大环结构


招式1

抑制肿瘤细胞增殖


大会公布的数据表明,TPX-0131对ALK常见耐药突变均高度敏感,包括“看门”突变(如L1196M)、溶剂前沿突变(如G1202R)及复合突变(如G1202R/L1196M)(表1)。

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表1 TPX-0131对野生型和突变型ALK的激酶活性


细胞增殖试验数据显示,与其他ALK抑制剂相比,TPX-0131对ALK常见耐药突变及野生型ALK有更低的IC50值,提示TPX-0131对这些靶点的敏感性更高、效果更好(表2)。

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表2 TPX-0131和已批准ALK抑制剂的细胞增殖IC50值

(野生型和突变型EML4-ALK)


Western Blot结果显示,TPX-0131在抑制EML4-ALK磷酸化方面与劳拉替尼具有相似的效力,但TPX-0131对携带G1202R和G1202R/L1196M复合突变的效力明显更强(图2)。

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图2 对EML4-ALK磷酸化的抑制作用


招式2

在小鼠模型中的抗肿瘤作用


在小鼠模型试验显示,与劳拉替尼相比,TPX-0131对于EML4-ALK G1202R、EML4-ALK G1202R/L1198F或EML4-ALK G1202R/L1196M突变具有较好的剂量依赖性,且可有效抑制EML4-ALK G1202R/L1196M的磷酸化(图3)。


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图3 TPX-0131在小鼠模型中的抗肿瘤作用


招式3

跨越血脑屏障的潜力


动物模型试验中,反复给大鼠注射TPX-0131(每天10mg/kg),大鼠脑组织中总药物浓度能达到血浆总药物浓度的66%(表3)。


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表3 TPX-0131在大鼠血浆、脑和脑脊液中的分布


 TPX-0131划重点:


1. TPX-0131是新一代ALK抑制剂,是一个紧凑的大环结构,旨在解决对已获批ALK抑制剂的耐药突变。


2. TPX-0131针对广泛的获得性耐药突变,特别是对溶剂前沿突变G1202R、“看门”突变L1196M和复合突变(如G1202R/L1196M和G1202R/L1198F)有效。


3. 体内研究结果表明,TPX-0131有跨越血脑屏障的潜力。


4. TPX-0131针对ALK(+) NSCLC患者的1/2期临床研究正在进行中。


ALK战将

NUV-655

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2021年AACR会议上,Nuvalent公司公布的有关第四代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据[6]显示,NUV-655可解决劳拉替尼耐药,特别是出现 G1202R 突变或复合突变(G1202R/L1196M 或 G1202R/G1269A等)的肿瘤,且入脑效果较好。


招式1

抑制肿瘤细胞增殖


细胞试验数据表明,NUV-655对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F耐药突变有效(表1)。


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表1  ALK抑制剂处理EML4-ALK v1融合细胞存活的IC50值


招式2

动物模型中的抗肿瘤作用


动物模型试验数据表明,劳拉替尼仅适度抑制携带EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的肿瘤生长,而NUV-655具有非常显著的肿瘤抑制作用(图1)。

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图1 (左、中)NUV-655和劳拉替尼在携带EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的异种移植物模型中的效果;(右)肿瘤药效学分析


招式3

脑渗透性强 


NUV-655同时对CNS渗透率和ALK选择性进行了优化,以改善CNS转移患者的治疗选择。


在动物试验中,单次口服NUV-655 10mg/kg,1小时后,脑/血游离药物浓度比为0.16,脑脊液/血游离药物浓度比为1.2;以上结果与劳拉替尼相当(分别为0.11、0.47)。


TRKB在神经功能方面发挥关键作用[7],保留TRKB对于CNS转移患者可能有益,而TRKB在结构上与ALK相似。NUV-655可特异性抑制ALK,同时保留TRKB(图2)。

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图2 NUV-655及劳拉替尼对于ALK与TRKB的选择性


NUV-655划重点:


1. NUV-655对于ALK G1202R突变和复合突变具有活性。


2. 体内外试验表明,NUV-655是一种有效的、有选择性和脑渗透性强的抑制剂。


3. NUV-655对ALK的选择性可能会尽量减少TRK相关中枢神经系统不良事件,并为患者提供更持久的疗效。

目前,TPX-0131已进入1/2期临床研究,NUV-655仍处于临床前研究阶段。求臻医学自主研发的599基因大Panel检测产品ChosenOne599®涵盖ALK基因的多个驱动变异的检测,包括但不限于 EML4-­ALK、ETV6­-ALK、KIF5B-­ALK 等基因融合及 L1196M、C1156Y、F1174L、L1198F、G1202R等突变,可指导ALK基因变异的系统治疗。我们期待第四代ALK抑制剂尽早进入临床使用中,进而为患者提供更好的治疗选择。


参考文献

1. Yoda S, Lin J J, Lawrence M S, et al. Sequential ALK inhibitors can select for lorlatinib-resistant compound ALK mutations in ALK-positive lung cancer[J]. Cancer discovery, 2018, 8(6): 714-729.

2. Shaw A T, Solomon B J, Besse B, et al. ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(16): 1370.

3. Lin J J, Riely G J, Shaw A T. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance[J]. Cancer discovery, 2017, 7(2): 137-155.

4. Recondo G, Mezquita L, Facchinetti F, et al. Diverse resistance mechanisms to the third-generation ALK inhibitor lorlatinib in ALK-rearranged lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26(1): 242-255.

5. Brion W. Murray, Dayong Zhai,, et al.TPX-0131, a Potent Inhibitor of Wild Type ALK and a Broad Spectrum of Both Single and Compound ALK Resistance Mutations

6. Henry E. Pelish*, Anupong Tangpeerachaikul, et al.NUV-655 is a selective, brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation.

7. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(12): 731-747.