部分转移性肠癌预后极佳,EGFR基因扩增可指路!

2021-06-22 求臻医学企宣

EGFR扩增发生于1%的转移性结直肠癌(mCRCs)患者,但其预后及疗效指导作用尚未清晰。本研究通过分析EGFR扩增mCRC患者的临床及分子特征,发现此类患者具有不同的生物学特征,主要发生于直肠(48.4% vs 23.3%),常为RAS/BRAF野生型(95.2% vs 48.7%),并均为MSS。与EGFR扩增阴性患者相比,RAS/BRAF野生型且EGFR扩增阳性患者接受抗EGFR单抗治疗后有较好的OS(中位OS: 54.0个月 VS 29.1个月; 5年OS率 48.6% VS 23.2%; HR=0.46,P=0.002),但值得注意的是,无论此类患者是否接受抗EGFR治疗,对其OS均无显著影响,且高拷贝数患者仍存在一些其他基因的共突变,提示这部分患者除单克隆抗体治疗之外,应进行临床试验以寻找更有效的EGFR靶向药物。


研究背景


抗EGFR单克隆抗体(mAbs)西妥昔单抗及帕尼单抗获批用于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者。原发肿瘤部位及分子分型有助于精准判断患者是否能从抗EGFR治疗中获益,如原发灶在左侧,无HER2/MET扩增、融合和PIK3CA/PTEN信号通路异常激活的患者更易从抗EGFR治疗中获益。即使抗EGFR治疗初始治疗有效,继发性耐药的产生也会大大降低长期疗效。且及时经过筛选也只有极少数患者能从抗EGFR治疗中长期、多线获益。临床前研究表明有些分子标志物,如EGFR扩增、IRS2扩增/激活突变可能具有阳性预测价值。

由于EGFR扩增阳性mCRC患者的罕见性,其与临床/分子特征的关联并未明确,抗EGFR单抗治疗效果阐述较少。因此研究者开展一项多中心临床研究,探索EGFR扩增阳性mCRC患者的临床和分子特征。



研究方法


研究纳入来自7项研究中的62例EGFR扩增阳性mCRC患者。搜集1459例非EGFR扩增mCRC患者资料作为回顾性对照队列。所有病例均经NGS检测,EGFR拷贝数≥6。如有肿瘤组织样本有剩余,则继续进行原位杂交(ISH)检测,EGFR/CEP7 ratio ≥2。



研究结果



EGFR扩增阳性患者的临床病理学特征

筛选人群中EGFR扩增发生率为1.1%(62/5685),主要发生于直肠(48.4% vs 23.3%)。基因检测方面,EGFR扩增阳性肿瘤常为RAS/BRAF野生型(95.2% vs 48.7%),并均为MSS。原发肿瘤手术切除(74.2% VS 50.7%)及单发转移灶(71.0% VS 45.5%)均与EGFR扩增阳性显著相关。值得关注的是,与其他肿瘤相比,源于左半结肠/直肠的RAS/BRAF野生型mCRCs的EGFR扩增发生率高10.7倍。


EGFR扩增阳性患者的分子特征

共55例EGFR扩增的CRC患者接受NGS检测(134 gene)。结果显示,TP53为最常见基因突变,几乎发生于所有患者中(94.5%)(图1)。至少20%患者发生APC及SMAD4突变。

继续探索EGFR扩增是否与特定基因扩增或染色体突变模式相关。为减少肿瘤异型性和测序平台带来的分析偏倚,将对照人群限定于MSKCC中心的439例EGFR非扩增、RAS/RAF野生型、MSS患者。EGFR扩增阴性患者中有26例存在HER2扩增,但35例EGFR扩增患者均无HER2扩增。作为驱动基因,两者之间可能具有互斥性。与扩增阴性样本相比,EGFR扩增阳性样本出现染色体变异的发生率更高。

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图1. EGFR扩增患者基因测序概况



EGFR扩增的预后价值

EGFR扩增阳性患者中位OS为71.3月,5年OS率为53.5%;扩增阴性患者中位OS仅为24月,5年OS率为14.6%;P<0.001(图2)。RAS/BRAF野生型亚组中亦然。多变量分析显示,EGFR扩增阳性为OS的阳性独立预测因素。


治疗1个周期后的血浆ctDNA变化与远期预后的关系

研究对比111例患者治疗前及C2D1血浆基因变化,观察到以下ctDNA从有到无的变化:TP53、AR、PTEN、RB1、PIK3CA、DDR(图2)。根据ctDNA中基因改变情况将患者分为三组:治疗前阳性/治疗后阴性组、治疗前后均阴性组、治疗前后均阳性组。

研究发现,ctDNA在C2D1转阴的患者PFS及OS均劣于治疗前阴性患者。治疗前后均存在TP53患者的PFS(Cox regression: HR: 2.69, 95% CI: 1.07 -6.77, p=0.035)及OS(HR: 7.13, 95% CI: 2.37 - 21.47, p<0.001)明显劣于TP53转阴患者(图3A、3B、4A)。RB1、PTEN基因患者亦如此(图3、图4)。AR基因改变仅与PFS(HR: 4.61, CI:1.76 – 12.08, p=0.002)相关(图3)。

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图2. 整体研究人群中不同EGFR扩增状态患者的OS


EGFR扩增在RAS/BRAF野生型mCRC患者抗EGFR治疗中的意义

接受抗EGFR单抗治疗的465名RAS/BRAF野生型mCRC患者中,34名EGFR扩增阳性。与扩增阴性患者相比,EGFR扩增阳性与较好的OS显著相关(中位OS: 54.0个月 VS 29.1个月; 5年OS率 48.6% VS 23.2%;HR=0.46,P=0.002)(图3)。值得关注的是,无论RAS/BRAF野生型且EGFR扩增的患者是否应用抗EGFR治疗,对其OS均无显著影响。在EGFR扩增/RAS/BRAF野生型亚组中,EGFR基因拷贝数变化(CNV)为6-8的患者的OS优于EGFR CNV>8的患者(5年生存率:90.0% vs 24.5%,P=0.01),因此我们探索EGFR高拷贝数患者是否存在其他靶基因共突变会削弱抗EGFR单抗治疗疗效。研究发现一例含EGFR 250个拷贝数的患者中有未见报道的EGFR-LANCL2融合变异、一例含EGFR 41个拷贝数的患者含有EGFR 25-28号外显子的突变,一例含EGFR 29个拷贝数的患者含有EGFR 5-7号外显子的突变。

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图3. 在RAS/BRAF野生型、经抗EGFR治疗患者亚组中,不同EGFR扩增状态患者的OS



讨论


抗EGFR治疗如西妥昔单抗/帕尼单抗被推荐用于RAS/BRAF野生型、左半mCRC患者,并独立于其他分子(如EGFR扩增)变异。本研究发现,与HER2过表达/扩增类似,EGFR扩增高发于左半RAS/BRAF野生型及MSS肿瘤。HER2及EGFR扩增为互斥的驱动基因。

EGFR扩增为OS延长的独立预后因素,5年OS率可达53.5%,可能与EGFR基因的扩增与化疗的敏感性提升相关,理论上可预测抗EGFR单抗的疗效。本研究中,EGFR扩增人群整体预后较好,但抗EGFR单抗及治疗线数具有高度异质性,并不能确定EGFR扩增的阳性预测作用。另外,是否接受抗EGFR治疗与OS并无关联,表明EGFR扩增可能是一个混合预后及预测的因素。

另一个问题涉及到抗EGFR单抗是否能够有效治疗EGFR扩增CRCs。基于既往临床前研究,EGFR单抗联合TKI治疗胃食管移植瘤效果优于单药治疗。REAL-3研究显示EGFR扩增并不是三药化疗联合帕尼单抗的阳性预测因素。基于以上考虑,对于EGFR扩增mCRC患者的治疗需进一步优化。

本研究将EGFR CNV作为变量,发现EGFR高扩增患者预后较差。尽管考虑到技术限制、小样本研究及未经验证的cut-off值等限制因素,EGFR高扩增患者可能仍需要比抗EGFR单抗更有效的治疗。



点评


总而言之,全面的基因组检测可对指南推荐的生物标志物做出伴随评估,同时发掘更多可靶向的驱动基因变异,如本研究就挖掘出占1%人群的EGFR基因扩增的患者预后存在显著优势,不过更需同时关注其共同突变情况,而给予更为精准的诊断及治疗方案。



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参考文献:
EGFR Amplification in Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst. 2021 Apr 7.