首款靶向药Rybrevant获批,7大模块带您全面了解EGFR 20ins那些事儿!

2021-06-30 求臻医学企宣

2021年5月21日,美国食品和药物管理局(FDA)批准 Rybrevant(Amivantamab-vmjw,JNJ-6372)用于治疗携带特定类型基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的首个靶向治疗方案:EGFR 基因第20号外显子插入突变(EGFR 20ins)(点击查阅文章)。FDA同时还批准了 Guardant360 CDx(Guardant Health Inc.)作为 Rybrevant 的伴随诊断。今天我们就一起来学习下EGFR中的这类罕见突变——20 ins。

                                                  EGFR 20ins突变简介



在NSCLC中最常发生突变的驱动基因是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,简称为EGFR、ErbB-1或HER1),EGFR基因突变在亚洲人种NSCLC最常见,例如中国患者突变率35-40%。EGFR基因位于人类第7号染色体上,其蛋白结构主要分为细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶结构域,基因由28个外显子组成,绝大多数突变发生于18-21号外显子(酪氨酸激酶结构域),不同的突变对EGFR酪氨酸激酶编码区产生不同临床结果(见图1)。

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图1. EGFR基因结构和常发生的突变区域


其中19号外显子缺失突变(19del)占EGFR突变的45%,21号外显子L858R点突变占40-45%,这两种突变一般称为EGFR经典突变。除19与21号外显子外,EGFR上其他突变的发生率比较低,称为非经典突变,其中占比最大的为20号外显子上发生的一类短片段插入/重复的非移码突变,统称为EGFR 20ins(见图2)。

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图2. EGFR基因非经典突变


                  EGFR 20外显子插入突变是常见的少见突变       图片


不同的研究报道的EGFR 20ins突变率差别较大,西方人群报道的突变率大都在3%以内,如2019年ASCO年会上MD Anderson癌症中心公布的统计数据,NSCLC中美国患者的EGFR 20ins突变率约为2.1%,中国患者的突变率约为2.4%,中西方比较接近(图3)。此外,不同癌种之间的突变率也不一样,大部分癌种都在1%以下,总体来看NSCLC的突变率是最高的。

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图3. 不同癌种中以及中西方人群EGFR 20ins NSCLC突变率


一项来自中国人群的研究,回顾性地分析了24468 名中国肺癌患者的二代测序 (NGS) 数据,发现547 例患者检出了EGFR 20ins突变,突变率约为2.24%,这与西方报道的中国肺癌人群的数据一致。


EGFR 20ins突变的发生形式多种多样  图片


EGFR基因20号外显子负责转录E762-K823位置的氨基酸,其中包含由E762到M766密码子(每个密码子由三个碱基构成,负责转录一种氨基酸)构成的c-螺旋以及由A767至C775密码子构成的环。C-螺旋及环结构异常是引起组织异常生长、肿瘤形成的插入突变的常见位置,就是说插入突变通常出现在E762-M766以及A767-C775密码子,比如说基因检测报告写着A763_Y764insFQEA,意思就是A763和Y764密码子之间出现插入突变(图4和5)。

根据Exon20氨基酸插入位置的不同可以分为两组:


a) 插入位于c-螺旋酪氨酸激酶结构域后(A767-C775),常称之为后端插入,占EGFR 20ins的90%,常见的突变基因为D770-N771insNPG,为EGFR-TKI耐药突变。


b) 插入位于c-螺旋(E762-M766),约占EGFR20外显子突变的4%,常称之为前端插入,常见的突变基因为A763-Y764insFQEA,为EGFR-TKI敏感突变。

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图4. EGFR 20ins所在的蛋白结构位置


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图5. 部分EGFR 20ins的突变类型


绝大部分的EGFR 20ins突变对已有的EGFR-TKI疗效有限    图片


一项针对EGFR 20ins突变的研究发现,在细胞系水平上一/二/三代EGFR-TKI除了对A763_Y764insFQEA突变的IC50普遍较低,其他EGFR 20ins突变的IC50均较高(图6)。这说明大多数EGFR 20ins需要更高浓度的药物才能得到抑制。

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图6. 不同EGFR突变的Ba/F3细胞对各种 EGFR-TKI的体外敏感性


该研究亦纳入了59例携带EGFR 20ins并接受一代EGFR-TKI治疗的患者疗效汇总分析,结果表明:A763_Y764insFQEA突变患者的ORR高达86%,但整体20ins人群的ORR只有17%,而且很多20ins突变类型对一代TKI没有响应。

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图7. EGFR少见突变肺癌患者对第一代EGFR-TKI的临床反应数据汇总


NCCN NSCLC指南也指出EGFR 20号外显子突变具有异质性,大部分EGFR 20ins突变对 EGFR-TKI治疗缺乏响应,仅A763_Y764insFQEA突变对TKI治疗敏感,A763_Y764insLQEA突变对TKI治疗可能敏感,所以患者检测时需要明确区分是哪一种类型的突变,以精准决策用药。

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图8. NCCN指南关于EGFR 20ins突变和用药的介绍

              EGFR 20ins突变的靶向药物研究进图片


目前对于EGFR 20ins突变可推荐的靶向药物包括Amivantamab、TAK-788、奥希替尼和波奇替尼等,其中Amivantamab刚获得FDA批准上市,TAK-788已经被美A国FDA授予突破性疗法认定,其他的药物均在临床研究当中。基于的数据主要如下:


1)Amivantamab(JNJ-6372)

2019年ASCO [2019ASCO#9009]报道了JNJ-6372 I期临床研究结果:研究纳入了108例经治的携带EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)的晚期NSCLC患者,接受JNJ-6372治疗。总ORR达到了28%。值得关注的是,在EGFR 20ins亚组分析中(27例),DCR(疾病控制率)达到100%,ORR为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。今年WCLC数据更新ORR达到了40%,DOR也达到了11.1个月。目前国内JNJ-6372(JNJ-61186372)治疗携带EGFR 20ins晚期NSCLC患者的临床试验正在招募中[CTR20190589]。

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2)TAK-788(Mobocertinib)

2019年ASCO [abstract #9007]报道了TAK-788(AP32788)的临床I/II研究结果,结果显示TAK-788对EGFR 外显子20插入突变患者有抗肿瘤活性,confirmed ORR为43%,所有患者的中位PFS 为7.3个月 [NCT02716116]。2020 ESMO 更新了160mg QD的条件下的最新研究结果,最终ORR为43%,DOR为13.9个月,mPFS为7.3个月。目前国内TAK-788胶囊针对携带EGFR 20ins且至少接受过局部晚期或转移性NSCLC 1线治疗的患者的II期研究正在招募中[CTR20190582]。

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另外,今年6月召开的ASCO大会公布了I/II期EXCLAIM研究(96例经治患者)的结果,以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗经治(PPP,114例)的EGFR 20ins突变NSCLC患者的结果。EXCLAIM队列中位治疗时间为6.8个月,IRC评估的ORR为25%、研究者评估的ORR为32%、PFS为7.3个月;PPP队列中位治疗时间7.4个月,IRC评估的ORR为28%,研究者评估的ORR为35%,中位PFS为7.3个月,且安全性可控(2021 ASCO#9014)。


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3)奥希替尼

一项针对中国人群的研究显示,6名携带EGFR 20ins的中国NSCLC患者采用奥希替尼 80mg治疗后,4名PR,2名SD,mPFS为6.2个月[PMID: 31208370]。2020 ASCO公布了关于奥希替尼双倍剂量(160mg )用于EGFR 20ins患者的临床试验结果,研究对20例含EGFR 20ins的患者进行了疗效评估,加大剂量的奥希替尼能进一步提高患者的PFS至9.7个月,其中4例患者达到PR,1例患者为CR,确认的ORR为24%(4/17),DCR为82%(14/17)(2020 abstract #9513)。

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4)波奇替尼(Poziotinib)

2018年WCLC公布了波奇替尼治疗NSCLC患者的II期临床试验前期结果:入组44例EGFR 20外显子突变的NSCLC患者,confirmed ORR为43%(24/44),中位PFS为5.5个月[PMID:29686424]。但在今年AACR年会上[#CT081],波奇替尼用于经治的EGFR 20ins突变NSCLC患者的Ⅱ期ZENITH20-1研究结果ORR只有14.8%(17/115),未达到研究预设的主要终点(ORR 95%CI下限>17%),在其他次要终点上,中位PFS为4.2个月,中位缓解持续时间(DOR)为7.4个月。国内的相关临床试验也因为上述临床试验主要终点(ORR:客观缓解率)未达到预期而主动终止[CTR20191998]。


国内患者如何选择治疗      图片


当前在中国还没有针对EGFR 20ins的靶向药物批准上市,所以患者一线治疗还是首选标准化疗,一些研究数据显示,化疗治疗EGFR 20ins可以达到58%-63%的ORR,中位PFS为6.3个月。综上国内NSCLC患者检出EGFR 20ins突变,推荐的治疗如下:


1)  海外代购FDA获批的Amivantamab药物,但刚上市可能价格比较昂贵;


2)  参与国内临床研究获得靶向药物:Amivantamab[CTR20190589]、TAK-788 [CTR20190582];


3)  尝试大剂量的奥希替尼(160mg)治疗,需对疗效有合理预期;


4)  在无药可及的情况下,选择标准化疗治疗。



EGFR 20ins突变的检测方法   图片


EGFR 20ins属于少见靶点突变,已发现的突变类型超过一百种,选择NGS检测更有助于发现及明确具体亚型。如果单纯采用传统的ARMS检测方法,只能检测出已知突变,未知的突变位点并不是ARMS检测方法所常规覆盖的。NGS检测可以高通量同时对数以亿计的核苷酸序列同时进行测序,从而能覆盖到包括20ins在内的所有EGFR编码区,并有效区分和明确具体的突变亚型。所以NGS更适合检测高度异质性的EGFR 20ins突变。建议有条件的患者还是要通过NGS来进行有效检测。


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ChosenOne599®

ChosenLungTM 肺癌27

有效检测EGFR 20ins


求臻医学以新一代基因测序技术和先进的信息挖掘技术为基础,专注肿瘤精准医疗领域,公司自主研发的大Panel检测产品——ChosenOne599®可一次性检测599个与中国人肿瘤相关的基因,以及针对初诊初治一线寻求靶向免疫治疗的患者研发的ChosenLungTM肺癌27基因检测方案,均不仅包含EGFR的常见敏感和耐药靶点,还包含所有EGFR 20ins突变,可以准确评估本次FDA获批的Rybrevant的药物敏感性,为EGFR 20ins的NSLCL患者增添新的希望,促进NSCLC的靶向治疗更上一层楼。

参考文献:

[1] Riely G J, Politi K A, Miller V A, et al. Update on epidermal growth factor receptor mutations in non–small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2006, 12(24): 7232-7241.

[2] Presented By John Heymach at 2019 ASCO Annual Meeting: New Options for EGFR Exon 20 and HER2

[3] Qin Y R, Jian H, Tong X, et al. Variability of EGFR exon 20 insertions in 24 468 Chinese lung cancer patients and their divergent responses to EGFR inhibitors[J]. Molecular oncology, 2020, 14(8): 1695-1704.

[4] Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: perspectives for individualized treatment strategy[J]. Cancer