药物盘点 - 一文读懂尿路上皮癌靶向及免疫治疗药物!

2021-07-08 求臻医学企宣

近年来,以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌(mUC)中逐渐崭露头角,从二线治疗前移至一线治疗和维持治疗,从单药治疗推进到联合治疗。另外许多重要的靶点被发现,尤其是成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂和抗体偶联药物(ADC)令人鼓舞的客观反应率,使得mUC的治疗格局发生了很大的变化。本文总结了尿路上皮癌已获批药物及正在进行临床试验的靶向及免疫药物,以飨读者。


尿路上皮癌是一种侵袭性很强的肿瘤,晚期和转移性疾病患者的生存期较差。据报道,90%以上的尿路上皮癌起源于膀胱,8%起源于肾盂,2%起源于输尿管和尿道[1]。高达60%的高级别尿路上皮癌患者携带潜在的驱动基因变异,包括PI(3)K/AKT/mTOR、CDKN2A/CDK4/CCND1和RTK/RAS通路基因变异,如ERBB2(HER2)、ERBB3和FGFR3等[2]。晚期尿路上皮癌对于铂类为主的化疗较为敏感,有效率可达到50%左右,但部分患者无法耐受顺铂为主的化疗。



尿路上皮癌已获批药物     4.gif


尿路上皮癌中已获批药物汇总[3]

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尿路上皮癌中正在进行临床实验的药物      6.gif


除已获批药物,其他用于尿路上皮癌的靶向药物或免疫治疗药物也正在进行各项临床试验。


 有明确靶点 


靶点:EGFR

Gefinitib(吉非替尼)

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。一项II期临床试验报道,吉非替尼用于前线治疗失败的尿路上皮癌患者(一半的活检组织经IHC检测为EGFR 强表达),mOS为3个月,mPFS为2个月。然而,另一项II期研究报道,吉非替尼联合化疗用于初治尿路上皮癌患者,相比单独化疗,应答率和生存期并未得到明显的改善[5]

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靶点:HER2/ERBB2

RC48-ADC(维迪西妥单抗)

维迪西妥单抗是一种抗HER2抗体-药物偶联(ADC)药物,已于今年6月获得国家药监局批准用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。此前,该药已获得美国食品药品管理局(FDA)的突破性疗法认定,适应症为HER2表达的(IHC 2+或IHC 3+)局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗。

一项评估RC48-ADC用于HER2过表达局晚期或转移性尿路上皮癌患者的开放标签单臂多中心的II期研究(NCT03809013)报道,确证的ORR为46.9% (95% CI: 34.3%, 59.8%),中位DOR为8.3个月(95% CI: 4.3, NE),中位PFS为4.3个月,中位OS为14.8个月 (95% CI: 8.7, 21.1)。其中,HER2 IHC3+或FISH检验阳性的患者ORR为60.0% (15/25)。接受一线、二线和三线以上治疗的患者的ORR分别为55.6% (5/9)、50.0% (21/20) 和30.8% (4/13)。该研究报道,对于铂类、吉西他滨、紫杉烷类治疗失败,以及至少接受2种前线治疗的HER2过表达(IHC 2+ or 3+) 尿路上皮癌患者,RC48-ADC具有卓越的疗效[6]

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Afatinib (阿法替尼)

阿法替尼是一种口服药物,是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。一项阿法替尼用于铂类难治性尿路上皮癌的II期临床试验报道,相比野生型,HER2或ERBB3突变患者的中位进展/终止时间为6.6 vs 1.4个月。阿法替尼是HER2/ERBB3突变型患者潜在的治疗药物[5]

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Trastuzumab(曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种免疫球蛋白G(IgG)kappa型的重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。一项评估曲妥珠单抗联合紫杉醇、吉西他滨和卡铂用于HER2阳性尿路上皮癌患者的单臂II期研究结果表明,ORR为70%,mOS为14.1个月。但另一项化疗联合或不联合曲妥珠单抗用于HER2阳性尿路上皮癌患者的研究显示ORR、mPFS和mOS不存在明显的组间差异[5]

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靶点:FGFR

Infigratinib (BGJ398)

Infigratinib(BGJ398)是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂。一项关于实体瘤患者的I期研究中,33名转移性尿路上皮癌患者携带FGFR3激活突变或融合,经BGJ398治疗(中位治疗持续时间为13.3周),ORR为35% [5]

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Rogaratinib

Rogaratinib是拜耳开发的一款高效和选择性的FGFR抑制剂,在前期的临床试验中都很好的表现出其抗癌活性。一项评估Rogaratinib用于FGFR mRNA阳性实体瘤患者的I期研究报道,mUC队列中,ORR为20.8%,其中一名患者完全缓解,疾病控制率(DCR)为68.1%。FORT-2是一项Ib/II期研究,以评估Rogaratinib联合Atezolizumab用于一线不适用顺铂以及FGFR mRNA过表达的mUC患者,ORR为44%,DCR为68%,且未达到反应持续时间[5]

此外,靶向FGFR的药物如Pemigatinib、TAS-120、Debio-1347、Dovitinib、Derazantinib等用于FGFR变异尿路上皮癌患者的临床试验也正在进行。其他靶向PI3K/AKT/mTOR通路(如Everolimus、BEZ235、Buparlisib等)以及血管生成药物(如Bevacizumab、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib等)用于尿路上皮癌也在不断的试验中[5]

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 无明确靶点 


Cabozantinib + Durvalumab(度伐利尤单抗)

Cabozantinib是由美国Exelixis生物制药公司研发的新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。度伐利尤单抗是国内上市的首个PD-L1免疫药物。一项评估Cabozantinib联合度伐利尤单抗用于含铂化疗后晚期尿路上皮癌患者的非随机开放标签的II期研究(NCT03824691)报道,共26名患者入组,中位随访时间为5个月。3人(11.5%)完全缓解,6人(23.1%)部分缓解。ORR和DCR分别为34.6%和57.7% [4]


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划重点

目前,已获批用于尿路上皮癌的药物包括:纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、Avelumab、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、Sacituzumab govitecan-hziy、Enfortumab vedotin-ejfv、 Erdafitinib。无明确靶点以及靶向EGFR、HER2/ERBB2、FGFR、PI3K/AKT/mTOR通路和血管生成等药物的临床试验也在如火如荼的进行。


参考文献:

[1] Bladder Cancer. NCCN Guidelines Version 3.2021

[2] Mathieu Rouanne, Yohann Loriot , Thierry Lebret, et al. Novel therapeutic targets in advanced urothelial carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb;98:106-15. 

[3] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e16529 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl.

[5] Javier Torres-Jiménez , Víctor Albarrán-Fernández , Javier Pozas, et al.Novel Tyrosine Kinase Targets in Urothelial Carcinoma. Int J Mol Sci . 2021 Jan 13;22(2):747.

[6] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4584 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 4584-4584.