部分HRR基因前列腺癌患者显著获益于PARP抑制剂精准靶向治疗

2021-07-12 求臻医学企宣

随着一系列PARP抑制剂优异的临床研究数据的公布,分子标志物指导的靶向治疗在前列腺癌中的地位显著提升。PARP抑制剂在mCRPC患者中的生物标志物也从BRCA1/2基因拓宽到了DNA损伤修复相关的一系列基因(包括BRCA1/2),但不同PARP抑制剂获批的适用症不同,究竟携带哪些DNA损伤修复基因突变的患者更容易从PARP抑制剂治疗中获益尚缺乏研究。本文通过对TOPARP-B研究中样本进行基因分析,结果发现并不是所有携带DNA损伤修复基因突变的患者都能从PARP中获得相似的临床获益,携带BRCA2纯合缺失,PALB2双等位基因缺失,ATM蛋白表达缺失的患者更容易从PARP抑制剂治疗中获益。BRCA1/2和PALB2双等位基因突变的患者更容易出现RAD51 foci缺失,该缺失可以用于评价同源重组修复功能。提示临床阶段应充分重视对包含BRCA1/2在内的DNA重组修复相关基因的检测,通过检测可精准定位PARP抑制剂等靶向治疗的获益人群,对不同突变类型的患者给予更为精准的治疗方案,使得患者临床获益最大化。



研究背景

mCRPC中DNA损伤修复(DDR)信号通路基因发生突变比率高,这其中也包括同源重组修复(HRR)基因。DDR基因突变(DDRm)可致mCRPC对PARP抑制剂(PARPi)治疗敏感。基于PROfound Ⅲ期临床研究结果,奥拉帕利近期已获批用于治疗携带多种DDR基因突变的mCRPC患者。

PROfoundII期研究结果显示,携带BRCA2突变的患者有更高的影像学和PSA应答率, PFS显著延长。亚组分析亦证实与携带ATM或CDK12基因突变的患者相比,携带BRCA突变的患者有更加显著的临床获益。因此,需进一步研究PARPi在不同分子分型mCRPC患者中的疗效。


研究方法

由研究者发起的TOPARP研究是一项评估奥拉帕利对转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者疗效的II期临床试验,分成A和B两阶段。第一阶段TOPARP-A研究结果证明了奥拉帕利在非选择人群(all comer)中的抗肿瘤活性,总体反应率33%,在携带DNA修复相关基因突变人群中反应率更是高达88%。

TOPARP-B阶段应用靶向NGS测序对携带DDR信号通路基因突变(DDRm)的患者进行前瞻性筛选,以证实奥拉帕利在携带各种DDRm的mCRPC患者中的疗效。并进行全外显子及低深度的全基因组测序、免疫组化及免疫荧光分析,旨在对mCRPC患者进行精准分子分层,筛选可以用于预测PRAP抑制剂疗效的分子标记物。

主要研究终点为肿瘤缓解(客观缓解,和/或PSA较基线下降≥50%,和/或CTC计数由基线≥5个/7.5ml降至<5个/7.5ml)。次要研究终点为影像学PFS(rPFS)及OS。


研究结果


入组人群及样本

TOPARP-B研究共纳入98例患者。其中对69例未经治疗(HNPC)患者的活检标本及29例mCRPC患者的新鲜标本进行NGS检测(图1)。中位rPFS及中位OS分别为8.4月、17.7月。对82例患者(53例HNPC,29例mCRPC)的剩余活检标本进行WES检测。根据NGS检测结果将患者分为以下5个亚组:BRCA、ATM、CDK12、PALB2、其他DDR信号通路基因突变组。

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图1. 样本处置流程图


BRCA突变患者的应答模式

BRCA1/2亚组包含32名患者(BRCA1 n=2, BRCA2 n=30),其中13名携带胚系突变,19名携带肿瘤体系致病性突变,携带胚系突变及肿瘤致病性突变的两类患者接受奥拉帕利治疗后的总应答率相似,分别为77%和84%(表1)。携带BRCA2纯合缺失的肿瘤(n=11)疗效最佳, rPFS为16.4月(表1、图2A、2B),中位OS为22.2月。疗效最佳的患者接受奥拉帕利治疗后3年后才出现疾病进展(图2C)。携带BRCA1/2胚系有害突变的患者中位rPFS及中位OS分别为5.6月、14.7月;单纯携带体系BRCA1/2突变患者中位rPFS及中位OS分别为8.2月、14.6月(表1,图2B)。

24名携带BRCA1/2双等位基因缺失(2次检测检出纯合型缺失突变)的患者的中位rPFS和OS分别为9.7个月和18.9个月,没有检出双等位基因缺失的患者(N=8)中位rPFS和OS则只有5.6个月和14.6个月(图2B)。

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表1. 基于肿瘤起源及基因突变类型分层的奥拉帕利治疗结果


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图2A. BRCA2纯合缺失组、BRCA1/2胚系/体系突变肿瘤的rPFS及OS结果:BRCA2纯合缺失肿瘤预后最佳


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图2B. BRCA1/2组双等位基因缺失、二次检测有/无等位基因缺失突变肿瘤的rPFS及OS结果


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图2C. BRCA1/2突变患者的疗效维持时间


对于PARP抑制剂有应答的亚组分析

PALB2突变亚组中,7名患者6例携带胚系突变,6例中有4例患者因2次检测发现双等位基因缺失突变,奥拉帕利治疗后均有效。而无双等位基因缺失的患者对奥拉帕利治疗无应答。ATM突变亚组中,21名患者中只有5例携带胚系突变,12名患者二次检测检出ATM双等位基因缺失突变,这部分患者rPFS更长(中位 9.5月 vs 5.2月,图3A),但并未转化为最终的OS获益(中位13.5月 vs 16.6月,图3A)。ATM蛋白表达缺失患者占71%(15/21),这部分患者rPFS(中位 5.8月 vs 3.7月)及OS(中位 17.4月 vs 10.3月)均延长(图3B)。所有CDK12突变检出均为肿瘤细胞携带的体系突变,二次检测可发现双等位错意或截短突变,但是接受奥拉帕利治疗后获益有限。
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图3A. ATM基因二次检测有/无二次等位基因突变肿瘤的rPFS及OS结果


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图3B. 有/无ATM蛋白表达缺失肿瘤的rPFS及OS结果


HRR功能性标记物:RAD51 foci缺失

所有携带BRCA1/2有害突变的肿瘤RAD51 foci检测后均为低分(图4A)。低分RAD51可能与奥拉帕利治疗后rPFS(中位9.3月 vs 2.9月)及OS(中位17.4月 vs 9.5月)延长相关(图4B)。

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图4A. TOPARP-B DDR组中RAD51检测结果


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图4B. 不同RAD51分组患者的rPFS及OS结果


讨论

TOPARP研究第一次证实PARP抑制剂在DNA损伤修复缺陷前列腺肿瘤中的疗效。基于PROfound研究,奥拉帕利获批用于治疗携带DNA修复基因突变的mCRPC患者。但奥拉帕利在FDA及EMA(欧洲药品管理局)获批的适应症有很大差异,FDA批准用于携带DNA损伤修复基因(包含14个基因)突变的mCRPC患者,而EMA批准只能用于携带BRCA基因突变的患者。这提示需要进一步研究探索可预测PARP抑制剂疗效的生物标志物。

在TOPARP-B研究中发现多数BRCA2突变患者存在双等位基因缺失,且伴有RAD51低评分,HRR功能缺失。本研究证实存在BRCA2单等位基因致病性突变的患者可选择PARPi治疗。此外无论突变是胚系还是体系突变,BRCA2突变患者均对PARPi有较高的应答率,其中BRCA2纯合缺失患者预后更佳,耐药几率更低。但在BRCA1突变患者中尚无充足证据证实类似结果。

亚组分析中,尽管本研究中纳入PALB2突变患者数目较少,且接近半数患者为双等位基因缺失,但PALB2双等位基因突变患者可从奥拉帕利治疗中获益。研究亦发现,进行RAD51 foci免疫荧光检测可应用于临床中,尤其在FFPE活检标本不足以进行NGS分析的情况下。与BRCA2突变相反,多数ATM突变患者并不存在双等位基因缺失。ATM双等位基因突变及ATM蛋白表达缺失的预后均较好。因此,与PROfound研究联合起来看,迫切需要整合临床前及临床研究,更好地确定PARPi治疗ATM突变患者的受益人群。


点评

本研究为迄今为止对mCRPC肿瘤最大规模的前瞻性深度分析。研究发现BRCA突变肿瘤较PALB2及ATM突变肿瘤更易出现双等位基因缺失,且BRCA2纯合缺失肿瘤接受PARPi疗效较好,并首次证实RAD51 foci检测在mCRPC的疗效预测作用,这些可能成为mCRPC患者进行分子分型的依据,进而推动HRR检测后对行患者进行更为精确的分层,进而制定精准治疗方案。


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参考文献

Biomarkers associating with PARPi inhibitor benefit in prostate cancer in the TOPARP-B trial. Cancerdiscovery. 2021 May 27.