【文章发表】求臻医学助力合作伙伴推出新型免疫预后甲基化模型

2021-07-17 求臻医学企宣

近日,求臻医学科研团队基于自身专业的基因组信息分析能力,结合对肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库中II/III期结直肠癌(CRC)患者队列的综合分析,助力合作伙伴创新性地提出了新型免疫预后甲基化标志物模型—CG Score 。该模型能有效预测II-III期CRC患者免疫治疗疗效,将为改善CRC患者免疫治疗预后,带来新的临床获益。


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目前,相关科研成果已在线发表于学术期刊 Frontiers in Genetics(影响因子:4.599),论文题目为“Identification of a Novel Immune-Related CpG Methylation Signature to Predict Prognosis in Stage II/III Colorectal Cancer”。



研究背景

我国CRC发病率已位居恶性肿瘤发病率第五位,大约70% 的CRC患者发现时已处于II/III 期。目前,TNM分期标准在CRC患者预测预后及做出临床决策方面存在不足,尤其是在II/III 期CRC患者中。


随着临床对免疫治疗机制的深入理解,肿瘤免疫治疗虽已取得长足的进步,但CRC患者从免疫治疗中获益有限,临床研究进展相对滞后。此外,现有的生物标志物不能有效预测MSS CRC患者的预后。因此,迫切需要挖掘预测CRC患者预后的免疫相关生物标志物,以提高结直肠癌免疫治疗疗效。


研究发现,异常的DNA甲基化导致基因表达下调,并可能诱发癌症,而且有潜力成为肿瘤生物标志物。然而,只有少数研究集中于识别免疫相关甲基化特征,以预测II/III期结直肠癌患者的预后。因此,有必要确定预后相关甲基化生物标志物。


研究方法

本研究旨在运用基因组信息分析方法,对肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库中CRC队列的甲基化芯片数据和肿瘤免疫相关基因(InnateDB; ImmPort)进行了综合分析。通过逐步回归相关迭代性算法,确定5个免疫相关的差异甲基化位点,继而通过lasso-cox回归分析方法构建免疫风险甲基化特征预后模型(CG Score)。最后,在独立数据集上评估CG Score的预后效能,并进一步探讨免疫细胞浸润与免疫治疗生物标志物的相关性。


研究结果

1.免疫风险预后模型CG Score的构建及预后效能评估

本研究通过逐步回归相关迭代性算法,确定了5个免疫相关的差异甲基化位点(cg11621464、cg13565656、cg18976437、cg20505223和cg20528583,继而通过lasso-cox回归分析方法构建了免疫风险甲基化特征预后模型(CG Score)(图1)。

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图1.CRC患者免疫相关甲基化位点模型


根据CG Score将患者分为高危组和低危组,在训练集(图2 A)和检验集(图2 B)中,预后模型对5年生存期的预测曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)分别为0.771和0.724(图C和图D),高危组样本比低危组样本的总生存期均更短(Log Rank p<0.05)。

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图2.在CRC队列中对CG Score模型的验证


肿瘤免疫功能失调和排斥(TIDE)是一种现有基于基因表达的免疫治疗预测生物标志物,旨在预测对免疫检查点封锁(ICB)治疗的临床反应。本研究中,CG Score显示出与TIDE-score 的显著正相关性(图3A)。另外在训练集队列中,CG Score模型对于预测CRC患者免疫治疗的反应依旧优势凸显(图3B)。模型的3年和5年预后AUC分别为0.699和0.771。

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图3.评估CG Score对ICB治疗反应的预测效能


2. 探索CG Score对于特定亚型人群的预后效能

文章阐述了在特定的亚型人群中,如MSS(图4A)、MSI(图4B)、TMB-Low(图4C)和TMB-High (图4D),根据CG Score将患者分为高危组和低危组。结果显示,高危组样本比低危组样本的总生存期均更短(Log Rank p<0.05),该模型为预测CRC患者免疫治疗疗效评估(或预测)提供了潜在的生物标志物。

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图4.不同亚型中CG Score预后效能


研究结论

本研究确立了基于5个免疫相关甲基化位点的风险预后评分模型——CG Score,该模型能有效反应CRC患者的免疫应答水平,对改善CRC患者的预后具有重要临床指导意义。此外,研究进一步发现,CG Score 可以区分MSS、MSI、TMB-L和TMB-H亚型患者的预后,有可能成为一种新的免疫相关预后生物标志物,助力结直肠癌患者的预后评估。



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