FDA 授予Alrizomadlin (APG-115)孤儿药资格,用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者

2021-08-06 求臻医学企宣

2021年7月21日,FDA 授予MDM2抑制剂Alrizomadlin (APG-115)孤儿药资格,用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者。这是 APG-115 继胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤后,获得的第5项FDA授予的孤儿药资格认定[1]

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图1. FDA 授予了亚盛医药的Alrizomadlin (APG-115)孤儿药资格,用于治疗IIB-IV期黑色素瘤患者

MDM2抑制剂

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MDM2(murine double mimute 2,双微体2)是p53的重要抑制因子,当两者结合时,会使p53蛋白降解,活性降低,抑癌作用减弱。MDM2抑制剂可阻断MDM2-p53蛋白之间的相互作用,恢复野生型p53 的抑癌功能[2]

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图2. MDM2抑制剂激活p53。在含有野生型或功能性p53的癌症中,通过MDM2拮抗剂抑制MDM2-p53的相互作用可重新激活p53[2]


以MDM2-p53为靶点设计开发新型抗肿瘤药物,是治疗p53野生型癌症的一种颇有前景的治疗策略,也是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。多项临床前研究已证实了MDM2抑制剂的活性和疗效,但临床活性不够乐观,合理的联合用药策略可能成为提高这些药物疗效的关键。

目前有代表性的在研MDM2抑制剂有RG7112 (RO5045337)、idasanutlin (RG7388)、AMG-232 (KRT-232)、APG-115、BI-907828、CGM097、 siremadlin (HDM201)和milademetan (DS-3032b)等[2]。目前,大部分小分子抑制剂处于研发阶段,正在进行临床试验,但也有部分化合物由于种种原因终止了试验。APG-115由于其惊艳的临床数据在众多小分子MDM2抑制剂中崭露头角。

APG-115

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Alrizomadlin (APG-115)是一种口服、高选择性的小分子MDM2抑制剂,对MDM2具有高度结合亲和力,通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。临床前研究表明,APG-115单药在调节免疫应答中发挥多种作用,包括促进T细胞增殖,增强CD4+ T细胞活化,上调肿瘤细胞中的PD-L1表达,以及增加M1巨噬细胞。在联合治疗中,MDM2抑制剂APG-115可与PD-1阻断剂协同作用增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫[3]

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图3. APG-115的化学结构[2]


APG-115抗肿瘤疗效数据

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在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,亚盛医药口头报告了APG-115联合帕博利珠单抗的II期临床研究(NCT03611868)最新进展[4-5]。该项研究是全球第一项MDM2抑制剂APG-115联合免疫的研究,为免疫检查点抑制剂(ICI)耐药实体瘤患者提供了新的治疗选择。

小分子MDM2抑制剂alrizomadlin (APG-115)联合帕博利珠单抗应用于经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的II期临床研究初步结果。

Preliminary results of a phase II study of alrizomadlin (APG-115), a novel, small-molecule MDM2 inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma or advanced solid tumors that have failed immuno-oncologic (I-O) drugs.

这是一项在美国进行的开放的、多中心的II期研究,旨在评估APG-115联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和抗肿瘤活性。

截至2021年4月15日,共有102例患者被纳入II期研究。APG-115根据RP2D剂量150毫克隔日口服一次,并与帕博利珠单抗联用。此项研究共有6个研究队列,分别为:PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌常规治疗失败的恶性外周神经腱鞘瘤(MPNST)、脂肪肉瘤和ATM突变型实体瘤。



PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤队列(n=29):7例葡萄膜(眼)黑色素瘤患者中有1例确认为PR;5例粘膜黑色素瘤患者中有2例PR(1例确认+ 1例未确认);15例皮肤黑色素瘤患者中有1例CR(已确认)和3例PR(2例确认 +1例未确认)。黑色素瘤队列的ORR达到24.1% (7/29),疾病控制率(DCR)为 55.2% (16/29)。


MPNST队列(n=6): 1例PR(未确认)。


脂肪肉瘤队列 (n=16): 1例PR(未确认)、12例SD,DCR 为 81.2% (13/16)。


在PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的NSCLC (n=15)和尿路上皮癌 (n=8)队列中,分别有1例确认PR 。


治疗相关不良事件

在被观察到的任何级别治疗相关不良事件中,发生率大于10%的TRAEs有恶心、血小板减少、呕吐、疲乏、食欲下降、腹泻、中性粒细胞减少和贫血。


试验结论:

APG-115联合帕博利珠单抗的耐受性良好,且无叠加毒性。这一初步研究结果为APG-115联合帕博利珠单抗治疗经肿瘤免疫疗法后复发/难治性转移性黑色素瘤(包括葡萄膜、粘膜和皮肤黑色素瘤)提供了临床依据。同时,该联合治疗在帕博利珠单抗无获批适应症的MPNST和脂肪肉瘤患者中也展现了良好的抗肿瘤活性。

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图4. APG-115联合帕博利珠单抗应用于经免疫肿瘤药物治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的II期临床研究初步结果


据Clinicaltrials网站显示,目前,APG-115单药或联合PD-1/PD-L1药物在实体瘤中的其他临床试验也正在全球范围内进行。


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图5. APG-115正在进行的临床试验


靶向MDM2的治疗策略极具前景,临床试验需要不断开展以深入阐明MDM2抑制剂在人类癌症治疗中的作用。


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参考文献:

[1]   Ascentage Pharma. Ascentage Pharma's MDM2-p53 Inhibitor APG-115 (Alrizomadlin) Granted an Orphan Drug Designation by the FDA for the Treatment of Stage IIB-IV Melanoma, Marking the Twelfth Obtained by the Company[EB/OL]. July 21, 2021. https://www.ascentagepharma.com/press-releases/ascentage-pharmas-mdm2-p53-inhibitor-apg-115-alrizomadlin-granted-an-orphan-drug-designation-by-the-fda-for-the-treatment-of-stage-iib-iv-melanoma-marking-the-twelfth-obtained-by-the-compa.

[2]   Konopleva M, Martinelli G, Daver N, et al. MDM2 inhibition: an important step forward in cancer therapy[J]. Leukemia, 2020, 34(11): 2858-2874.

[3]   Fang D D, Tang Q, Kong Y, et al. MDM2 inhibitor APG-115 synergizes with PD-1 blockade through enhancing antitumor immunity in the tumor microenvironment[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7(1): 1-16.

[4]   Ascentage Pharma. Live from ASCO 2021 | Ascentage Pharma Presents Updated Results of MDM2-p53 Inhibitor Alrizomadlin (APG-115) Demonstrating an ORR of 24.1% Including Complete Response in Combination with Pembrolizumab in Patients with Advanced Melanoma Resistant or Refractory to Prior Immuno-Oncologic Drugs[EB/OL]. June 8, 2021. https://www.ascentagepharma.com/press-releases/live-from-asco-2021-ascentage-pharma-presents-updated-results-of-mdm2-p53-inhibitor-alrizomadlin-apg-115-demonstrating-an-orr-of-24-1-including-complete-response-in-combination-with-pembrolizumab.

[5]   Tolcher A W, Reeves J A, McKean M, et al. Preliminary results of a phase II study of alrizomadlin (APG-115), a novel, small-molecule MDM2 inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma or advanced solid tumors that have failed immuno-oncologic (IO) drugs[J]. 2021.