臻话MSI - 胃癌患者为什么需要MSI检测?

2021-08-25 求臻医学企宣

                                                                                                                     臻话MSI | 第五期

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微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)作为重要标志物与多种疾病特征息息相关,其中绝大多数为肿瘤,尤其是子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等。随着NGS等检测技术的发展,MSI在肿瘤中的秘密被逐层揭开。求臻医学推出的“臻话MSI”系列专栏,旨在从多角度介绍MSI及其在肿瘤精准医疗领域的应用,推动肿瘤精准医疗领域的发展。


MSI是胃癌重要的分子标志物

2020年全球最新癌症数据显示,中国每年约有48万胃癌新发病例,37万死亡病例,胃癌是全国第三大癌症死亡原因。基于基因组学特征,胃癌被描述为一种由不同亚型组成的异质性肿瘤,每种亚型有独特的分子特征和特定的临床表现。

TCGA分型及ACRG分型,将MSI作为胃癌的分子亚型之一。MSI在胃癌中的发生率为5.6% ~33.9%,胃癌中MSI的发生与临床分期、Lauren分型、肿瘤部位、性别、年龄等密切相关。

MSI-H在胃癌的各个阶段均有发生,但集中于 I ~III期 ,其分布的比例I期11.2 % ,II 期 21.2%, III 期10.8% ,IV期 7.9%。肠型胃癌MSI的发生率为10.7%,高于混合型胃癌(0.9% ) 和弥漫型胃癌(2.9%)。女性胃癌MSI 发生率为46.2%,较MSS发生率( 33.7%)高;胃癌患者中发生MSI患者平均年龄65.9岁,发生MSS的患者平均年龄60.4岁,表明MSI的发生与年龄相关。


MSI/MMR作为胃癌常规检测标志物

2021年第一版NCCN胃癌的临床实践指南指出,所有新诊断的胃癌患者都应该进行MSI的检测或错配修复基因(MMR)的免疫组化(IHC)检测。而上一版指南对于MSI/MMR的检测推荐仅限于有疑似出现转移性的患者。由此可见,MSI-H/dMMR检测的推荐地位不断提升,推动了胃癌治疗进入免疫时代。

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指南同时指出,完成检测(MSI/MMR,HER2和PD-L1表达)后,在剩余组织标本足够的情况下,可以考虑进行二代测序(NGS)。NGS提供同时发现多种基因突变的机会,包括其他类型的基因异常(如扩增、缺失、肿瘤突变负荷、MSI状态等),因此在组织样本有限或无法获取患者组织样本时,可以考虑直接进行NGS检测。

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MSI检测助力胃癌精准诊疗

1.MSI-H早期胃癌患者的预后标志物

MSI/dMMR 一般作为胃肠道肿瘤预后评估的常见标志物。2019年9月,Pietrantonio等在一项meta分析研究(发表于《Journal of Clinical Oncology》[1] )中发现,MSI-H的肿瘤患者5年无病生存期为71.8%,而MSI-L/MSS肿瘤患者的5年无病生存期为52.3%(图1A-B)。因此,MSI-H是可切除胃癌预后良好的预测因素

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图1. MSI-H胃癌患者的(A)无病生存期和(B)总生存期曲线


2.MSI指导胃癌的辅助化疗/围手术期辅助化疗

MFilippo Pietrantonio等人[2] 对纳入MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S试验的可切除GC患者的MSI的预后/预测作用进行了一项跨国、个体患者数据荟萃分析。结论显示,在可切除的原发性胃癌患者中,MSI与DFS和OS独立相关,是一个可靠的预后指标。MSI-L/MSS胃癌患者从化疗+手术中获益;相反,MSI-H的GC患者则没有获益。

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图2.手术切除的胃癌患者MSI与DFS和OS独立相关

3.MSI为转移性胃或胃食管交界癌免疫治疗分子标志物

MSI-H导致肿瘤体细胞突变数增加,可能诱发先天性抗肿瘤的免疫反应,并使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。对KEYNOTE-059(三线或更高)单臂试验、KEYNOTE-061(二线治疗)和KEYNOTE-062(一线治疗)的事后分析[3],结果显示帕博利珠单抗与化疗组相比,治疗MSI-H 晚期胃癌患者的客观缓解率 (ORR) 显著提高。因此,MSI-H晚期胃癌或胃食管交界处 (G/GEJ) 癌患者可受益于帕博利珠单抗治疗

表1.MSI-H转移性胃或胃食管交界癌免疫治疗临床研究

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4.MSI分型可作为胃癌相关Lynch综合征的筛查

除了预后与治疗指导,胃癌中MSI分型亦可筛查胃癌相关林奇综合征(LS)。LS是由四个错配修复(MMR)基因:MLH1,MSH2,PMS2和MSH6的胚系突变异引起的遗传性癌症易感综合征,此常染色体显性遗传。LS相关胃癌发病率高达13%,一般人群<1%。研究人员从日本国立癌症中心医院调取携带致病性MMR基因变异的LS患者临床资料[3]

结果显示,男性比女性更倾向于在较早的年龄发生胃肿瘤(男性65岁VS女性75岁)。有13例(50%)患者出现了同时性或异时性多发胃肿瘤。在可用于详细病理评估的49例胃肿瘤中,所有均与肠化生有关。免疫组织化学分析显示,有42(86%)名MMR缺失者,与无胃萎缩的患者相比,有胃萎缩的患者发生胃肿瘤的风险更高。因此MSI分型可作为胃癌相关LS的筛查,基于NGS的EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的基因测序作为最终诊断LS的依据。

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图3.林奇综合征的特征


划重点

1.作为判断治疗结局以及制定辅助治疗方案的重要参考,MSI-H/dMMR在胃癌中的检测地位不断提升,推动胃癌免疫治疗发展;

2.对进展期可切除胃癌,MSI-H的胃癌患者有长的总生存期,但不能从围手术期化疗或辅助化疗中获益;

3.对晚期不能切除胃癌,当采用标准的全身化疗方法治疗时,MSI-H的癌症患者可能有不良的预后;

4.对晚期不能切除MSI-H胃癌,在一线治疗中,与接受化疗的患者相比,接受帕博利珠单抗单药治疗的患者OS和PFS均延长;

5.胃癌中MSI检测可筛查胃癌相关林奇综合征。

求臻医学生信算法开发能力国际领先

求臻医学具备国际顶尖的基因组信息学团队,拥有国际领先的生物信息分析平台及算法,所开发的MACS、MSIsensor、HotSpot3D等算法已在业内应用并广受好评。

求臻医学自主研发的MSIsensor算法被FDA批准的首个基于NGS的肿瘤多基因检测试剂盒(MSK-IMPACT)所采用,同时被近期发布的《结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识》所推荐。

在MSIsensor的基础上,求臻医学多环节引入人工智能技术,持续研发了基于单肿瘤组织和外周血游离DNA(cfDNA)测序数据的MSI状态检测算法MSIsensor2MSIsensor-ct。截至目前,MSIsensor/MSIsensor2/MSIsensor-ct系列算法已经被超过324篇论文引用,为国际上引用数最高的泛癌种NGS-MSI探测工具集;同时被超过27个国家的670个临床研究项目所应用。


求臻医学


求臻医学MSI检测相关专利及软著(从左到右依次为:一种游离核酸检测微卫星不稳定性的方法及装置、用于检测微卫星不稳定性状态的方法及系统、轻量级组学数据自动化分析软件)

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25 August 2021


参考文献:

1. Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer。

2. Assessment of pembrolizumab therapy for the treatment of microsatellite instability-High gastric or gastroesophageal junction cancer among patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 clinical trials

3. Individual Patient Data Meta-Analysis of the Value of Microsatellite Instability As a Biomarker in Gastric Cancer.

4. Gastric cancer is highly prevalent in Lynch syndrome patients with atrophic gastritis.