RELAY研究亚组分析提示:不同EGFR敏感突变需要“分而治之”

2021-08-31 求臻医学企宣

                                                                                                                                         臻知识·专家解读 | 第02期

1632391705495353.jpg

EGFR是肺癌患者最常见的突变靶点之一,临床实践中最经典的EGFR敏感突变为ex19del和ex21L858R,约占85%-90%,但两者对于TKI药物的敏感性并不完全一致。求臻医学特邀中国医科大学附属第一医院赵明芳教授,结合最新发表于CLINICAL CANCER RESEARCH上的文章进行解读。

赵明芳教授:多项大型随机对照试验发现,ex19del患者接受一代、二代和三代EGFR-TKI治疗后的PFS和OS获益均明显高于ex21L858R患者,提示EGFR敏感突变的精准治疗仍然任重道远,对于ex19del和ex21L858R突变的这两类患者需要“分而治之”

今天分享的这篇发表于CCR的RELAY亚组研究结果显示,雷莫芦单抗联合厄洛替尼可显著提高EGFR敏感突变患者的疗效,特别是ex21L858R突变患者,联合治疗组1年的PFS率为70%,而对照组仅有40%;ex19del和ex21L858R突变患者接受联合治疗的获益(ORR、DOR、PFS2和TTCT)无显著差异;同时,约90%的EGFR突变阳性患者存在其它基因的共突变,Benefit研究提示合并驱动基因突变患者接受吉非替尼一线治疗的中位PFS明显缩短。

本研究亦发现TP53是最常见的共突变之一,且无论是ex19del还是ex21L858R突变患者,基线合并TP53共突变的患者接受联合治疗的PFS均优于对照组;加入抗血管生成治疗之后,部分疗效、预后较差的患者可以显著获益,提示TKI联合抗血管生成治疗可作为这类患者的优选治疗策略。因此,临床阶段在为EGFR突变NSCLC患者制定治疗方案时,应充分评估患者分子状态,为患者提供更为优化的治疗方案。

赵明芳教授解读.m4a00:00/02:02

摘 要

在EGFR基因突变的晚期NSCLC患者中,EGFR基因的不同突变类型接受TKI治疗的预后存在着显著差异, 一般认为19外显子缺失的患者获益程度优于21外显子L858R突变患者。RELAY研究为探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC患者疗效及预后的III期研究,发现雷莫芦单抗联合厄洛替尼可显著提高EGFR敏感突变患者的疗效,特别是ex21L858R突变患者,联合治疗组1年的PFS率为70%,而对照组仅有40%,ex19del和ex21L858R突变患者接受联合治疗的获益(ORR、DOR、PFS2和TTCT)无显著差异,基线合并TP53突变的患者更易从联合治疗中获益,提示TKI联合抗血管生成治疗可作为这类患者的优选治疗策略。


研 究 背 景

NSCLC是一类具有分子异质性的肿瘤。约40-60%东亚患者及10-20%高加索患者存在EGFR基因的体系驱动突变(EGFRm),其中的EGFR激活突变约50%为19外显子缺失(ex19del),40%为21外显子L858R突变(ex21L858R)。

EGFR激活突变是预测EGFR-TKI疗效的主要预测因子。多项里程碑研究的亚组分析显示,ex19del患者从TKI单药治疗中的获益普遍优于ex21L858R患者(表1)。两组PFS之间的差异与TKI药物无关,在一代至三代TKI治疗中均普遍存在。

既往研究显示,EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可进一步延长患者生存。RELAY研究发现携带ex19del 和ex21L858R突变的NSCLC患者接受雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗后均持续获益,且疗效相似(表1)。联合用药的中位PFS为19.4个月,较单药TKI治疗延长8.2个月,尽管基线未纳入脑转移患者,这已是迄今为止ex21L858R亚组所报道的最佳结果之一。本文探索性分析了影响EGFR-TKI联合抗血管生成疗法的分子标志物。


研 究 方 法

RELAY为全球多中心、双盲、安慰剂对照、随机的III期研究,入组未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者(突变类型限于ex19del及ex21L858R)。1:1随机分入试验组(RAM+ERL:雷莫芦单抗,10mg/kg,静脉注射,1/14日;厄洛替尼,150mg,口服,1/日)或对照组(PBO+ERL:安慰剂+厄洛替尼)。取基线、第四疗程第1天、停药后第30天的血浆样本进行NGS检测。


研 究 结 果


基线特征

447例患者纳入有效性分析, 54%为ex19del,46%为ex21L858R。324例患者接受基线血浆NGS检测,两类突变患者各占50%。亚洲人种及女性患者中ex21L858R发生率较高(表2)。ex21L858R患者更易发生骨转移。


表1. 临床研究中TKI单药及TKI/抗血管生成药物联合治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS数据。

1.jpg


表2.基线不同EGFR激活突变亚组及治疗组的患者基线特征。

2.jpg



疗效

中位随访时间20.7个月,不同突变类型患者从试验组治疗中获益相当(表1)。ex19del及ex21L858R患者的PFS较对照组分别延长了7.1个月、8.2个月。1年PFS率分别为74%和70%(图1A、表1)。联合疗法中ex19del及ex21L858R患者的ORR分别为79%、74%(表3),对照组ex21L858R的ORR最低,仅有66%。两组DCR率均>90%。


表3. 根据不同基线EGFR突变及治疗分组的临床预后。

3.jpg
3.jpg

图1A. 不同EGFR突变亚组的PFS。


试验组中两种突变类型患者的DOR均优于对照组(图1B),ex19del亚组的DOR更长(18.2月vs 16.2月)。对照组ex21L858R患者的死亡率最高(26%),2年OS率最低。但试验组两类患者的2年OS率不相上下(表3)。尽管PFS2数据尚不成熟,但仍发现相比于对照组,试验组ex21L858R患者的PFS2有获益趋势(图1C)。ex19del患者两组PFS2接近。在至化疗时间(TTCT)方面,ex21L858R亚组出现治疗获益(图1D),但ex19del亚组并无获益趋势。安全性方面,不同突变类型之间并无差异。

1.jpg

图1B. 不同EGFR突变亚组的DOR。


2.jpg

图1C. 不同EGFR突变亚组的PFS2。


4.jpg

图1D. 不同EGFR突变亚组的TTCT。



探索性生物标志物分析

ex19del及ex21L858R患者通常存在其它伴随突变,基线最常见TP53及其他EGFR突变(图2A)。PIK3CA发生率在ex19del患者中较高(>5%),且为唯一发生率差异具统计学意义的基因。无论是ex19del还是ex21L858R突变患者,携带TP53共突变的患者接受试验组治疗的PFS均优于对照组,在TP53野生型患者中,ex21L858R突变患的PFS有延长优势。T790M仍是治疗后最常见的突变基因。在试验组治疗的ex19del患者中,T790M的出现有所延迟(试验组:最早12周期后出现;对照组:最早4周期后出现)。两组中ex21L858R患者出现T790M突变时间均最早发生于治疗4周期后。

1.jpg

图2A. 基线与ex19del或ex21L858R突变共存的体系突变。


1.jpg

图2B. 治疗后进展时与ex19del或ex21L858R突变共存的体系突变。

讨 论

RELAY研究中,无论ex19del还是ex21L858R患者,雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗均显示出持续获益。ex21L858R患者脑转移率略高,提示侵袭性更强,但由于样本量的限制,仍需进一步研究证实。试验组中,不同突变类型患者的PFS相似,对照组中ex21L858R患者预后最差。与对照组相比,ex21L858R患者接受试验组治疗可延长TTCT,ex19del患者中未观察到此现象。TP53是预后不良预测因子,EGFR、TP53共突变的患者接受EGFR-TKI治疗预后较差。但在RELAY研究中,两组在基线及进展时TP53突变的发生率无统计学差异。试验组中,基线TP53突变型患者的预后较好;基线TP53野生型患者中,ex21L858R患者的预后优于ex19del患者。

本研究中,基线血浆ctDNA T790M阴性,进展后T790M突变发生率与既往研究结果一致,提示在厄洛替尼治疗基础上联合雷莫芦单抗并未改变T790M获得性耐药通路。尽管试验组中不同突变类型亚组T790M出现时间有差异,但似乎与ex21L858R患者的生存获益并无关联。

由于所有NGS分析结果均基于血浆样本,因此可能在探索耐药机制方面(如组织学转化、基因拷贝数变化)有所欠缺。目前的数据及样本量尚不足以诠释探索性生物标志物的结果。

本研究结果显示ex19del及ex21L858R突变对治疗具有不同的预后及疗效预测作用,是临床试验中重要的分层指标。需要进一步的前瞻性研究来证实TKI联合抗血管生成治疗在ex21L858R突变患者中的疗效。近期开展的WJOG III期研究意在探索厄洛替尼联合雷莫芦单抗对比奥希替尼在ex21L858R突变NSCLC患者中的疗效,有望回答这一问题。

点 评

临床实践中最经典的EGFR敏感突变为ex19del和ex21L858R,约占85%-90%,但两者对于TKI药物的敏感性并不完全一致,多项大型随机对照试验发现ex19del患者接受一代、二代和三代EGFR-TKI治疗后的PFS和OS获益均明显高于ex21L858R患者。约90%的EGFR突变阳性患者存在其它基因的共突变,Benefit研究提示合并驱动基因突变患者接受吉非替尼一线治疗的中位PFS明显缩短。TP53是最常见的共突变之一,本研究结果提示ex21L858R或敏感突变合并TP53突变的患者应优先选择应用TKI联合抗血管生成治疗,方可获得更佳获益。本研究亦证实,加入抗血管生成治疗之后,部分疗效、预后较差的患者可以显著获益。提示临床阶段应在为EGFR突变NSCLC患者制定治疗方案时,应充分评估患者分子状态,为患者提供更为优化的治疗方案。


参考文献:

RELAY subgroup analyses by EGFR ex19del and ex21L858R mutations for ramucirumab plus erlotinib in metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2021 July 22.