TP53及KEAP1突变精准助力NSCLC各分期患者预后分型

2021-11-04 求臻医学企宣

臻知识·专家访谈 | 第09期

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肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)占新诊断病例的85%,寻找精准有效的预后标志物,有助于优化和改进NSCLC患者临床治疗决策。求臻医学特邀中国医科大学附属第一医院许顺教授,结合近期发表于J Thorac Oncol上的文章,进行专业解读。

许顺教授:总体来看,约20%的NSCLC患者为局限期(I期和II期),30%为局部进展期(III期),50%为晚期(IV期)。目前仅建议晚期NSCLC患者进行NGS检测,而局限期NSCLC患者未推荐常规NGS检测和分子标志物分析。这可能导致风险分层和预后预测不准确,并遗漏从不同治疗方式中获益的高危患者。因此,寻找一个精准有效的预后标志物,对于局限期NSCLC患者是十分必要的。

今年在J Thorac Oncol杂志上的发表一篇相关文章,为临床预后标志物的探索提供了相关的方向。本研究通过回顾性分析6297例NSCLC患者的临床和基因突变谱数据,发现51.5%(3245/6297)患者存在TP53突变,其中17.3%(524/3022)患者存在KEAP1基因共突变,接近TP53突变的六分之一。而在局限期患者中与野生型TP53/KEAP1或其他类型TP53突变患者相比,TP53截短突变或KEAP1突变的局限期患者的OS及DFS显著缩短,是负性独立预后因素。其中KEAP1突变在进展期患者中仍为负性预后因素。KEAP1突变与其他类型TP53同时存在时,患者生存期延长

本研究中的大样本队列为KEAP1及TP53突变在NSCLC各个分期中的预后作用提供强有力的证据。对于局限期患者,基于TP53及KEAP1突变状态来确定预后较差的局限期NSCLC人群,有助于优化后续的治疗策略,使得这部分患者得到及时合理的治疗,从而延长患者生存期。同时对于进展期患者,TP53及KEAP1也能够提示患者预后。因此,在靶向NGS检测在进展期NSCLC中已成为标准的环境下,临床医生除了要关注EGFR、ALK等经典靶向用药基因突变,也要关注TP53及KEAP1等相关基因突变,同时进一步将TP53和KEAP1突变的检测扩展到局限期NSCLC人群。由此可见,NGS检测结果在提供精准靶向用药参考的同时,为NSCLC患者预后提供更为精准的指导NGS检测既适用于进展期NSCLC患者,同样也为局限期NSCLC患者诊疗提供更有价值的临床指导,NGS在肺癌全程诊疗中的具有重要价值,将为更多患者带来生存获益。



摘要

NSCLC中常见TP53和KEAP1突变,但其预后价值尚不明确。本研究回顾性分析了6297例NSCLC患者的临床和基因突变谱数据,研究发现51.5%(3245/6297)患者存在TP53突变,其中17.3%(524/3022)患者存在KEAP1基因共突变,接近TP53突变的六分之一。在I-IIIA期术后患者中TP53及KEAP1突变是负性独立预后因素(HRTP53truncating =1.43, p = 0.015; HRKEAP1mut =1.68,p=0.001)。IIIB-IV期患者中,KEAP1突变仍为负性独立预后因素(HRKEAP1mut=1.40, p < 0.001)。TP53错义突变与KEAP1共突变患者的OS优于KEAP1突变TP53野生/截短突变患者(HRKEAP1mut-TP53other =0.65, p =0.002)。本研究提示针对局限期和进展期NSCLC均有必要开展基于TP53及KEAP1突变的分子分型,有助于优化和改进临床治疗决策。



研究背景

TP53是人类恶性肿瘤中突变率最高的基因。在NSCLC中,分别有39%腺癌及51%鳞癌存在TP53体系突变。TP53通常为错义突变,其中的功能性缺失或获得性突变可引起P53蛋白功能失调,发挥致癌作用。NSCLC中,TP53突变对于患者预后的影响尚存在争议。KEAP1是近几年才被关注的、可能与NSCLC预后相关的分子标志物,KEAP1在稳态条件下通过募集CUL3泛素连接酶结合并负性调控NRF2。面临氧化应激时,NRF2从KEAP1释放并转移至细胞核,促进各种ROS保护基因的转录。KEAP1突变可改善氧化应激反应。研究显示KEAP1突变可能与OS缩短相关。有研究表明突变的P53在KEAP1-Nrf2信号通路修饰过程中发挥重要,但也有研究提示TP53和KEAP1突变无明显关联,本文意在通过针对NSCLC大样本的广泛分子分析,探索不同的TP53突变和KEAP1突变对于患者预后的影响以及两者之间是否存在相关性。



研究方法

本研究入组来自德国300家肿瘤中心的NSCLC患者,分为局限期(I-IIIA期)及进展期(IIB-IV期)。入组患者均常规接受分子突变筛查。对于TP53生存分析采用两种突变分类系统:1、突变类型;2、“Poeta规则”。第一种分类系统将TP53突变分为截短突变(包括移码突变及无义突变)与其他突变(包括错义/同义/框内突变、)。KEAP1突变没有进行进一步细分。Poeta分类系统将TP53突变分为 “破坏性”与“非破坏性”突变。



研究结果

研究共入组6297例NSCLC患者。51.5%(3245/6297)患者存在TP53突变,其中17.3%(524/3022)患者存在KEAP1基因共突变,接近TP53突变的六分之一(图1A、1B)。TP53突变中最常见的为错义突变,其次为截短突变、框内突变及其他类型(同义及非编码)突变(图1A)。KEAP1突变最常见错义突变,其次为截短突变及其他类型突变(图1B)。


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图1. TP53及KEAP1的突变图谱



局限期(I-IIIA期)患者

患者人口统计学及基线特征见表1。KRAS突变患者生存期较长(图2A)。TP53截短突变、野生型、其他突变队列的中位OS分别为1181天、1474天及1486天(HRTP53truncating=1.61, p =0.001,图3A)。与野生型患者相比,无论突变类型如何,TP53突变患者的DFS显著缩短(中位DFS分为位:TP53野生型791天;TP53截短突变657天,TP53其他突变630天,图3B)。当应用Poeta规则进行TP53分类时,TP53“破坏性”突变与较短的生存期显著相关(HRdisruptive=1.37, p =0.006),但HR值低于第一种分类系统。KEAP1突变人群的生存期显著缩短,突变及野生型患者的中位OS分别为755天、1264天(HRKEAP1mut = 1.74,p < 0.001,图3C),DFS亦较短(732天 VS473天,图3D)。多变量分析中,对协变量进行调整后,截短TP53或KEAP1突变缩短生存期的作用仍然显著(HRTP53truncating =1.43 , p=0.015; HRKEAP1mut =1.68,p=0.001)。因此,这两者可作为局限期NSCLC患者OS及DFS的负性独立预后指标。


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图2. 局限期(A、B)及进展期(C、D)患者预后因素的森林图


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图3.  A、C: 不同TP53及KEAP1突变状态的局限期患者的OS。B、D:至肿瘤复发时间



表1. 局限期患者TP53野生型及TP53突变型的患者特

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进展期(IIIB-IV期)患者

约50.9%的患者携带TP53突变。与局限期患者不同,进展期TP53截短突变患者与野生型患者的OS并无统计学差异(HRTP53truncating =1.06, p =0.379,图4A)。应用Poeta规则进行分类时,TP53“非破坏”性突变患者的OS略短于野生型患者(HRTP53nondisruptive= 1.11, p = 0.021)。与局限期患者相同,KEAP1突变患者中位OS较野生型显著缩短(HRKEAP1mut =1.74, p < 0.001,图4B)。KEAP1突变与TP53非截短突变同时存在的生存期显著延长(HRKEAP1mut-TP53other =0.65, p =0.002)。因此,在KEAP1突变患者中,同时发生TP53错义突变可能中和KEAP1突变的负性作用。多变量分析中,KEAP1突变仍与较差预后显著相关,因此可作为负性独立预后因素(HRKEAP1mut =1.40, p<0.001,图2D)。但TP53错义突变反而变成较弱的负性预后因素(HRTP53other =1.10, 95% CI: 1.01–1.20, p ¼ 0.031图2D)。


表2. 进展患者TP53野生型及TP53突变型的患者特征

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图4.  A、B: 不同TP53及KEAP1突变状态的OS。C:根据TP53突变状态分层的KEAP1突变患者的OS



讨论

本研究回顾分析了真实世界中不同分期NSCLC 中TP53及KEAP1对预后的影响。与野生型TP53/KEAP1突变或其他类型TP53突变患者相比,TP53截短突变或KEAP1突变的局限期患者的OS及DFS显著缩短。进展期患者中,TP53截短突变失去其预后提示作用,而其他类型TP53突变成为弱预后因素。这些数据提示截短突变与错义突变的致癌作用不同。KEAP1突变在进展期患者中仍为负性预后因素。此外,KEAP1突变与其他类型TP53同时存在时,患者生存期显著延长。

TP53在NSCLC中的预后作用一直受到争议,部分原因为样本量较小及无标准化研究方法。本研究中,在突变类型基础上定义三个亚型,对于鉴别预后较差的患者至关重要。局限期患者中,TP53截短突变患者的生存期缩短,而并非TP53错义突变,提示TP53截短突变造成的TP53表达缺失可能使根治术后患者情况恶化,这一猜想在其他癌种中也有文献证实。进展期患者中,TP53错义突变患者的预后较差,而并非截短突变患者。进展期患者术后会接受化疗联合免疫治疗或分子靶向治疗,因此猜测TP53的功能获得性突变在进展期患者的多种治疗模式中发挥主导作用,有别于局限期患者。但关于TP53错义突变是否能进一步细分的问题悬而未决。

既往多数关于KEAP1突变的研究局限于进展期,且样本量相对较小。本研究是迄今为止关于KEAP1突变在NSCLC中预后作用的最大规模的研究。关于KEAP1抑制剂已经在开展临床试验,相信随着研究的不断进展,未来这部分患者将迎来新的治疗策略。KEAP1突变对于放疗高度不敏感,因为它可通过Nrf2信号通路改善氧化应激反应。本研究发现在局限期及进展期NSCLC中KEAP1突变都是重要的预后因素,因此建议将KEAP1检测推广到各个分期。

本研究首次评估了不同类型TP53共突变在KEAP1突变肿瘤中的作用。出乎意料的是,TP53错义突变和KEAP1突变共存可带来生存获益。从机制上看,在进展期NSCLC中,p53及NRF2通路之间存在复杂的交互作用,可能影响患者的生存,具体机制有待进一步研究。

由于目前局限期患者并不常规进行基因检测,因此无法有效识别高复发风险患者,使得高危个体可能错过最佳治疗方案。随着TP53及KEAP1靶向药物的不断涌现,对这部分患者进行基因检测,可能有助于优化治疗策略。



参考文献:

Comprehensive Analysis of TP53 and KEAP1 Mutations and Their Impact on Survival in Localized- and Advanced-Stage NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2021 Aug 31.