HR-DDR缺陷的胰腺癌患者接受二线FOLFIRI治疗PFS有显著获益

2021-10-27 求臻医学企宣

臻知识·专家访谈 | 第08期

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胰腺癌是一种较为常见的消化系统恶性肿瘤,晚期胰腺癌一线治疗进展后接受二线治疗的中位生存期仅为6个月。胰腺癌患者的基因组不稳定,可能在BRCA-FA信号通路中存在诸多功能缺失性基因突变,约15%的患者存在因HR-DDR(DNA同源重组修复)基因缺陷导致的HRD(同源重组修复缺陷)。关于HR-DDR缺陷的胰腺癌患者接受二线FOLFIRI治疗效果,求臻医学特邀北京友谊医院邓薇教授,针对近期发表在CLIN CANCER RES 的SWOG S1513研究结果进行专业解读。

邓薇教授:胰腺癌的高死亡率部分是由于其对细胞毒药物的耐药性。PARP酶参与DNA损伤相关的修复,因此PARP抑制剂可增强喜树碱类药物的疗效。而PARP抑制剂单药治疗胚系BRAC1/2/PALB2突变胰腺癌后线治疗的有效率为0-22%,中位PFS为2-4个月,OS最高为10个月。FDA已批准奥拉帕利用于晚期一线铂敏感患者的维持治疗治疗。另外一种PARP抑制剂——维利帕利,联合化疗用于携带胚系BRAC1/2/PALB2突变肿瘤患者的应答率为30-77%,生存期为9-23个月。

今天要解读的这篇文献是关于SWOG S1513研究,该研究评估FOLFIRI方案联合维利帕利的有效性,并探索性分析胚系或体系BRAC1/2以及其它HR-DDR基因突变与维利帕利治疗疗效的相关性。SWOG S1513研究主要纳入未经伊立替康/PARP抑制剂治疗的转移性胰腺癌二线治疗患者、患者或经吉西他滨/纳米紫杉醇治疗3月内进展的局部进展期患者。给予(m)FOLFIRI方案联合/不联合维利帕利。

本研究评估了维利帕利联合mFOLFIRI对比FOLFIRI在晚期胰腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。中期分析表明,联合治疗组和FOLFIRI组的mOS分别为5.4个月和6.5个月(HR=1.23,P=0.28),mPFS分别为2.1个月和2.9个月(HR=1.39,P=0.09), 3/4级AE发生率为69%和58%,无显著差异。联合治疗组并未表现出治疗优势,这可能与联合治疗组化疗低于标准剂量(50%),维利帕利间歇给药以及HR-DDR缺陷患者比例低(20%)相关。

本研究中胰腺癌中BRCA1/2和PALB2双等位基因失活与HRD表型密切相关,或许更为适合用于预测对于DNA损伤药物或PARP抑制剂疗效预测。同时观察到与野生型患者相比,HR-DDR缺陷患者接受FOLFIRI的mPFS为7.3个月和2.5个月(P=0.05),OS分别为10.1个月和5.9个月(P=0.17),HR-DDR缺陷患者可获益于FOLFORI标准二线治疗。另外,2018年Clin Cancer Res上发表的文章也表明携带DDR基因胚系或体系突变的转移性胰腺癌患者接受FOLFIRINOX化疗后也较野生型患者具有生存优势,尤其是BRCA1/2突变患者,提示本研究中化疗起着基石作用。因此,BRCA1/2/PALB2 突变之外的DDR基因用以预测化疗药物及 PARP 抑制剂的获益是可行的。同时,迫切需要新的方法用于治疗具有不同分子特征的患者



摘要

PARP抑制剂与拓扑异构酶抑制剂发挥协同作用,维利帕利联合改良的FOLFIRI(mFOLFIRI)在转移性胰腺癌的前期研究中初见成效。本研究评估了维利帕利联合mFOLFIRI对比FOLFIRI在晚期胰腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。

中期分析表明,联合治疗组和FOLFIRI组的mOS分别为5.4个月和6.5个月(HR=1.23,P=0.28),mPFS分别为2.1个月和2.9个月(HR=1.39,P=0.09),3/4级AE发生率为69%和58%,无显著差异。联合治疗组并未表现出治疗优势,这可能与联合治疗组化疗低于标准剂量(50%),维利帕利间歇给药以及HR-DDR缺陷患者比例低(20%)相关。

胰腺癌中BRCA1/2和PALB2双等位基因失活与HRD表型密切相关,或许更为适合用于预测对于DNA损伤药物或PARP抑制剂疗效预测。同时观察到与野生型患者相比,HR-DDR缺陷患者接受FOLFIRI的mPFS为7.3个月和2.5个月(P=0.05),OS分别分别为10.1个月和5.9个月(P=0.17),HR-DDR缺陷患者可获益于FOLFORI标准二线治疗。因此,应对FOLFIRI方案在HR-DDR缺陷患者中的临床意义进行深入研究。



研究背景

胰腺癌一线治疗进展后接受二线治疗的中位生存期仅6个月。胰腺癌患者的基因组不稳定,可能在BRCA-FA信号通路中存在诸多功能缺失性基因突变。约15%的患者存在因HR-DDR(DNA同源重组修复)基因缺陷导致的HRD(同源重组修复缺陷)。胰腺癌的高死亡率部分是由于其对细胞毒药物的耐药性。PARP酶参与与DNA损伤相关的修复,PARP抑制剂可增强喜树碱类药物的疗效。

PARP抑制剂单药治疗胚系BRAC1/2/PALB2突变胰腺癌后线治疗的有效率为0-22%,中位PFS为2-4个月,OS最高为10个月。FDA批准奥拉帕利用于一线铂敏感患者的维持治疗治疗。维利帕利联合化疗用于携带胚系BRAC1/2/PALB2突变肿瘤患者的应答率为30-77%,生存期为9-23个月。

本文意在评估FOLFIRI方案联合维利帕利的有效性,并探索性分析胚系或体系BRAC1/2以及其它HR-DDR基因突变与维利帕利治疗疗效的相关性。



研究方法

本研究主要纳入未经伊立替康/PARP抑制剂治疗的转移性胰腺癌患者、或经吉西他滨/纳米紫杉醇治疗3月内进展的局部进展期患者。给予(m)FOLFIRI方案联合/不联合维利帕利。治疗开始前采集血液及肿瘤标本进行DNA测序。

根据不同基因对于同源重组修复的影响可将患者归为4类:1) BRCA1/2; 2) 除了BRCA1/2以外的核心基因: PALB2, ATM,RAD51C/D, BRIP1, BARD1;3)非核心但是能影响DNA修改的基因,如:FANCAM, CDK12, CHEK2, BLM, SLX4, ERCC1/4;4)野生型,包含非同源重组DDR基因,如EZH2, MSH2, MSH6, POLD1, POLE, RIF1, WRN。



研究结果

自2016年9月至2017年12月,共纳入117例符合条件的患者(表1)。中位随访时间9个月。治疗组(mFOLFIRI+维利帕利)和对照组(FOLFIRI)生存期无显著差异(5.4个月 vs 6.5个月,p=0.28)(图1A)。mPFS分别为2.1个月、2.9个月(p=0.09)(图1B)。疾病控制率分别为36%、54%(p=0.07),中位持续应答时间为5.1个月、3.4个月(p=0.99)。维利帕利常见不良反应为中性粒细胞降低、乏力、恶心、腹泻(表2)。两组中≥3级AE发生率无显著差异(69% vs 58%,p=0.23)(表3)。

表1. 患者特征

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表2. 3-4级治疗相关副作用

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表3. 治疗暴露

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图1. 生存曲线。A. OS;B. PFS


分子标记物与疗效

22例(19%)患者存在HR-DDR缺陷,10例(9%)患者存在其他非同源重组的DDR基因缺陷。FOLFIRI组中,HR-DDR缺陷患者与野生型患者的mOS分别为10.1个月、5.9个月(p=0.17);mPFS分别为7.3个月、2.5个月(HR=1.98,p=0.05);应答率为20%、8%(p=0.29);临床获益率为70%、35%(p=0.07)(图2A、2C)。

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图2. A. FOLFIRI组HR-DDR基因缺陷与野生型患者的OS;B. 维利帕利联合mFOLFIRI组HR-DDR基因缺陷与野生型患者的OS;C. FOLFIRI组HR-DDR基因缺陷与野生型患者的PFS;D. 维利帕利联合mFOLFIRI组HR-DDR基因缺陷与野生型患者的PFS;E. HR-DDR基因缺陷患者的最佳应答与生存


维利帕利联合mFOLFIRI组中,HR-DDR缺陷患者与野生型患者的mOS分别为7.4个月、5.1个月(p=0.10);mPFS分别为2.0个月、2.1个月(p=0.62);应答率为18%、9%(p=0.59);临床获益率为45%、25%(p=0.27)(图2B、2D、2E)。


讨论

SWOG S1315为一项随机II期研究,旨在评估在转移性胰腺癌患者的二线 FOLFIRI 方案中加入 PARP 抑制剂维利帕利是否能改善生存。中期分析表明加入维利帕利并无获益,因此研究终止。与FOLFIRI方案相比,mFOLFIRI联合维利帕利并未延长OS。值得注意的是,FOLFIRI组6.5个月的生存与NAPOLI-1研究中脂质体伊立替康/5-Fu组的6.2个月相当。

本研究首次前瞻性检测晚期胰腺癌患者的胚系及体系DNA损伤修复缺陷,并评估其化疗联合/不联合PARP抑制剂的疗效。95%的患者能够提供血液及肿瘤标本供基因分析。22例(19%)患者存在胚系/体系DDR缺陷,包括5例(4%)的BRACA1/2/PALB2突变。在BRACA1/2或任何HR-DDR缺陷患者中维利帕利联合治疗并无明显获益。患者数量过少,无法得出明确结论。 

尽管数据无统计学差异,但随着维利帕利的加入,联合治疗组副作用增加。虽然两组接受治疗的中位周期数及化疗剂量调整发生率并无差异,但从数值上看,维利帕利组接受的化疗周期数更少,因此可能导致了更差的治疗结局。本研究中未进行药代动力学分析,但既往研究表明维利帕利与伊立替康/FOLFIRI之间并无药物相互作用,证明维利帕利并不影响FOLFIRI的药物暴露。

基于I期研究结果,本研究将维利帕利剂量定为200mg BID,d1-7。O’Reilly等人一线研究中顺铂或吉西他滨联合/不联合维利帕利(80mg BID,d1-12)治疗gBRCA1/2/PALB2突变患者的有效率为65-74%,生存期为15.5-16.4个月,但加入维利帕利并无更多获益。尽管剂量低于单药标准治疗(400mg BID),维利帕利是目前唯一可与化疗安全联合的PARP抑制剂,但迄今为止尚未在转移性胰腺癌患者中观察到临床协同作用的证据。

VELIA/GOG-3005 研究显示,与单独化疗相比,维利帕利150 mg BID联合卡铂/紫杉醇,之后维持 400 mg BID,显著改善BRCA1/2 突变性卵巢癌患者的PFS。也许是维持治疗而并非同时联合化疗对于患者PFS获益更大。这是少数PARP 抑制剂联合化疗出现显著获益的临床试验之一(p<0.001)。在 gBRCA1/2 突变乳腺癌或小细胞肺癌中联合化疗,获益均不明显。迄今为止,胰腺癌研究中尚无维利帕利持续给药与标准化疗联合的先例。无法确定 SWOG S1513研究中患者应用维利帕利无获益是由于低于标准剂量(50%)、间歇给药或HR-DDR缺陷发生率较低(约20%)等所造成。

本研究的两组患者中,与野生型相比,具有任何胚系/体系细胞 HR-DDR 基因缺陷的患者的OS在数值上更长(10.1 VS 5.9;7.4 VS 5.1)、临床获益应答更高(70% VS 35%;45% VS 25%),表明联合FOLFIRI 治疗对预后有一定影响。然而, BRCA1/2 和其他同源重组 DDR 基因缺陷的患者比例较小,很难确定其在每组治疗中的预测价值。



参考文献:

Randomized Phase II Study of PARP Inhibitor ABT-888(Veliparib) with Modified FOLFIRI versus FOLFIRI as Second Line Treatment of Metastatic Pancreatic Cancer: SWOG S1513. Clin Cancer Res. Sep 27 2021.