董柏君教授:转移性前列腺癌基因检测与临床应用

2022-04-29 求臻医学企宣

近年来,前列腺癌的发病率呈现逐渐上升趋势,已成为危害男性健康的重大疾病。由于晚期前列腺癌发病机制个体差异大,且预后不佳,如何确定转移性前列腺癌系统治疗的最佳顺序,实现前列腺癌的精准治疗,成为临床医生面临的重大挑战。随着精准医学的不断发展,基于分子检测制定治疗策略,使得转移性前列腺癌精准治疗成为了可能。近日,上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授、董柏君教授于《中华泌尿外科杂志》在线发表了题为《转移性前列腺癌基因检测的临床应用价值》的文章,详细阐述了转移性前列腺癌基因检测的临床应用价值。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君教授,围绕前列腺癌流行病学、东西方人群差异、驱动机制、分子检测与治疗等方面进行了采访。


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董柏君 教授

博士、硕士生导师、上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任医师

美国MD安德森癌症中心博士后

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员

中华医学会泌尿外科分会基础研究学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会前列腺癌学组委员

中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组常务委员

中国抗癌协会肿瘤介入消融专家委员会委员

《中华泌尿外科杂志》通讯编委

主要从事泌尿系肿瘤特别是前列腺癌的临床诊治和研究



1)请您介绍下中国前列腺癌的流行病学现状;相比西方人群,中国前列腺癌患者有哪些显著的临床特征,可能原因有哪些?


董柏君教授:前列腺癌是泌尿系统常见的高发肿瘤,根据国家癌症中心最新的统计结果,2020年我国新发病例11.5万,并且新确诊人数呈逐年升高趋势。相比西方人群,中国前列腺癌患者,确诊的时候更高危,中晚期占比更高,整体预后更差。比如美国每年新发病例中约81%为临床局限期患者,而我国仅为33%;另外,在我国30%以上的前列腺癌患者,初诊时就发现存在远处转移,患者一旦出现远处转移,就失去了治愈的机会,中位生存时间2-3年。如何延长转移性前列腺癌患者的总生存时间,一直是临床治疗的难点和目前研究的热点。

 

中国前列腺癌患者初诊时转移性肿瘤占比高,可能与我们国家前列腺癌筛查不够有关,同时也有可能与东西方人群的本身差异有关。近期一项研究发现,FOXA1突变在我国前列腺癌患者中占41%,远高于西方发达国家患者的比例。我们中心在对前列腺癌东西方人群基因组特征差异分析时也发现,一些预后不良的基因突变频率,中国人群显著高于西方人群,如CDK12突变我国占15.4%,这也是可能导致中国前列腺癌患者容易转移,预后差、进展快的一个重要原因。



2)您刚刚提到了东西方前列腺癌患者基因组特征差异,请您谈一下这对于前列腺癌临床治疗有哪些意义?


董柏君教授:基因检测是现在关注的一个热点,随着二代测序技术的快速发展与普及,再随着PARP抑制剂药物的获批上市,前列腺癌已进入精准医学时代。既往的研究显示,90%的转移性前列腺癌患者携带临床致病性基因改变,涉及的分子通路包括雄激素受体(AR)通路、DNA损伤修复通路、细胞周期通路、PI3K信号通路和WNT信号通路,这些分子通路包括常见的预后不良基因有FOXA1、TP53、RB1以及提示常规内分泌治疗和新型内分泌治疗耐药的AR基因、WNT通路,提示PARP抑制剂敏感的BRCA1/2、ATM等同源重组修复基因以及提示免疫治疗疗效的碱基错配修复基因(MMR)和微卫星不稳定状态(MSI)。通过分析基因突变的信息,我们可以对前列腺癌进行分子分型,为前列腺癌的风险分层和精准治疗提供参考。

 

我们中心牵头开展的一项中国多中心的真实世界研究显示,CDK12基因突变提示对新型内分泌治疗阿比特龙疗效较差,TP53、RB1突变患者对多西他赛化疗和阿比特龙治疗疗效均不佳,而对于携带DNA损伤修复相关基因,特别是携带BRCA2突变患者,对铂类为主化疗和靶向药物PARP抑制剂疗效相对较好。由于东西方人群存在基因组上的不同特征,亟需建立中国人群前列腺癌患者临床信息数据库和基因组库,只有把分子的信息和临床的信息联系起来,才能确保以后基于基因检测为主的分子诊断,能够为临床决策提供有力指导。



3)对于转移性前列腺癌基因检测,您认为应该具有哪些特点?基因检测应该涵盖哪些内容?


董柏君教授:前列腺癌既具有实体瘤的特征又具有自己的肿瘤的特征,结合我们自己中心和国际上的研究进展,我认为前列腺癌的基因检测内容重点涵盖以下内容:


首先,前列腺癌是具有高度遗传风险的肿瘤,约有10%的患者存在DNA损伤修复基因的胚系突变,包括BRCA1/2、ATM、CHEK2、PALB2等基因,这些基因突变会使罹患前列腺癌的风险增加,并且有遗传给下一代的风险。同时携带这些基因胚系突变的患者,对常规内分泌治疗及新型内分泌治疗有效时间较短,患者容易耐药,容易进展,建议身体条件允许的患者可选择积极的PARP抑制剂治疗、或者铂类为主的化疗。

 

第二方面,对于引起内分泌治疗和新型内分泌治疗耐药的AR扩增,而不是AR点突变,需要在临床治疗选择中加以考虑。我们中心的数据显示,如果患者存在AR扩增,那么其对新型内分泌治和多西他赛化疗疗效都较差,但不是AR的点突变,AR点突变没有很好的预测价值。AR信号通路是前列腺癌的一个重要通路,因此,如果患者进入CRPC阶段,是否需要考虑新型内分泌治疗或者多西他赛化疗,基因检测对于AR通路的检测是非常重要。特别是AR扩增的状态,可以很好地提示我们常用的新型内分泌治疗或多西他赛化疗,有很好的预测价值。当然对于这样一些患者,如果有AR的扩增,我们可以考虑其他的治疗方式,包括铂类化疗或其他靶向药物。

 

第三方面,前列腺癌靶向治疗发展日新月异,目前除了针对HRR基因的PARP抑制剂外,针对PI3K/AKT信号通路的AKT抑制剂,针对细胞周期的CDK4/6抑制剂,也取得了良好的疗效,这些都是未来前列腺癌治疗领域,基于分子分型和分子靶点检测的靶向治疗的热点方向。

 

因此,未来基因检测内容需要贴近前列腺癌的临床诊疗路径,为前列腺癌的临床决策提供指导依据的基因检测,才能真正的产生临床价值。



4)随着精准医学的发展,肿瘤的基因检测对临床治疗指导起着越来越重要的作用,转移性前列腺癌是采用组织检测还是血液检测,您建议怎样选择?


董柏君教授:目前肿瘤组织仍然是基因检测样本来源的金标准,但对于转移性前列腺癌,血液检测是一个很好的补充,尤其对于手术后已经很长时间,组织保存比较久远,新鲜标本取样又比较困难的前列腺癌,这个时候血液的ctDNA检测能很好的弥补组织取材的不足。我们中心的研究显示,在mHSPC阶段,组织和血液的一致性可以达到80%,而到mCRPC阶段,组织和血液的一致性可以达到89%。我们中心牵头的多中心大样本研究发现,在mCRPC阶段,我们的组织检测和血液检测的一致性可以达到91.7%。因此血液检测会成为转移性前列腺癌基因检测不可或缺的部分,具有无创、可以重复检测的优点,并且我们也发现基于血液检测结果来制定临床治疗的选择,具有非常好的指导价值。



5)目前各大指南均推荐mCRPC患者进行HRR基因检测以指导PARP抑制剂治疗,然而在刚刚过去的ASCO-GU公布两项重磅研究:PROpel和MAGNITUDE对于mCRPC一线联合治疗是否区分HRR基因突变却得出不同结果,您如何看待HRR基因检测在未来mCRPC治疗中的地位?


董柏君教授:对于mCRPC患者治疗来说,阿比特龙与PARP抑制剂这两类药物确实存在一定的协同增效的效果,PROpel研究结果提示两者联合应用于mCRPC的一线治疗,可以毋须区分HRR基因改变状态,总体人群来说,联合治疗要优于阿比特龙治疗。但是,就目前来看,PROpel研究最终的OS数据尚未成熟,HRR基因改变与否的亚组OS数据也未出,尽管在目前的主要研究终点rPFS分层来讲,HRR基因是否改变都倾向于联合治疗,但是看具体的数值,实际上HRR基因改变的患者,其HR数值显著的低于没有改变的患者,也即HRR基因改变的患者更能从联合治疗中获益。当然我们也要综合考虑阿比特龙联合PARP抑制剂的获益风险比,也要注意长期联合治疗所带来的不良反应及经济性。因为,实际上目前,在mCRPC的一线治疗选择中,不仅仅只有阿比特龙,还有许多新型抗雄药物。因此,现阶段对于mCRPC患者的精准用药,我个人认为还是需要考虑HRR的突变状态,以便有选择地采用精准联合治疗。我个人认为,对于有BRCA基因改变的患者,我非常主张使用联合治疗。而对于其他的HRR基因改变的患者,我个人也主张,在mCRPC可以一线使用新型内分泌联合PARP抑制剂治疗。而对于HRR阴性的患者,是否需要联合,我个人还是持保留态度,最好还是要等OS数据出来。



6)请您小结下仁济医院泌尿科在前列腺癌精准诊疗中的经验以及所取得的成果


董柏君教授:仁济医院泌尿科在薛蔚教授的带领下,我们一直在致力于泌尿系统肿瘤的精准诊疗探索和实践,前列腺癌精准诊疗是我们的重点方向之一。基于我国前列腺癌患者特有的基因组特征和目前未被满足的临床需求,我们从临床难点,临床关注的热点出发,目前我们已经分析了东西方人群前列腺癌基因组的差异,也分析了mCRPC与mHSPC的基因组特征,内脏转移mCRPC的分子特征,也进行了mCRPC患者铂类为主化疗疗效预测分子标志物探索,目前也牵头完成中国多中心大样本mCRPC液态活检指导临床决策的真实世界研究,这些研究成果也已发表在具有代表性的专业期刊上。基于这些研究成果,我们希望精准医学的发展,特别是以基因检测为代表的精准检测能够赋能泌尿系统肿瘤临床关键决策,让更多泌尿系肿瘤、前列腺癌患者获益于精准诊疗。



7)转移性前列腺癌精准治疗的未来展望


董柏君教授:我国学者虽然也对转移前列腺癌基因图谱及特定基因的临床决策指导价值开展了多项研究,为我国临床实践提供了真实世界的证据,但是目前这些研究仍然处在起步阶段。前列腺癌的精准评估、精准手术、精准用药和分子分型还有很长的路要走。从目前的国际发展趋势来看,未来还需结合国内优势,绘制中国人群前列腺癌组学全景图谱,鉴定与前列腺癌进展、转移、耐药相关的驱动基因和分子通路,同时开展前瞻性临床转化研究,不断完善适合中国人群的转移前列腺癌精准诊疗体系,切实改善前列腺癌患者有质量的,长期的生存。