BRCAness状态可有效预测肝内胆管癌患者含铂化疗疗效

2022-07-27 求臻医学企宣

臻知识·专家访谈 | 第27期

求臻医学

FDA批准奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗,肝内胆管癌患者中BRCA基因突变以及BRCAness状态对治疗是否有指导意义值得关注。求臻医学特邀西安交通大学第二附属医院普外科陆宏伟教授,结合近期发表在European Journal of Cancer杂志上的文章进行解读。


陆宏伟教授:胆道系统恶性肿瘤在世界范围内虽然不算常见,但其发病率逐年上升,且恶性程度较高。肝内胆管癌发病率在国内外呈明显上升趋势,因发病隐匿,侵袭性强,且缺乏有效治疗方法,肝内胆管癌预后极差。


随着FDA批准奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗,肝内胆管癌患者的BRCA基因突变也引起了关注,相关生物标志物也由BRCA基因扩展到BRCAness,BRCAness可以理解为除BRCA1/2基因外,还包括其他与同源重组修复缺陷相关基因的突变状态。


近期在《European Journal of Cancer》杂志上发表了一篇相关文章,该研究回顾性纳入了150例经铂类化疗的不可切除局部进展或晚期肝内胆管癌患者,其中BRCAness突变型患者72例(48%),其余为BRCAness野生型(WT)患者,分析两组患者的分子图谱和铂类化疗预后的差异。


分子图谱分析揭示肝内胆管癌患者最常见的突变基因是CDKN2A(31%)、ARID1A(21%)、CDKN2B(21%)、KRAS/NRAS(19%)、BAP1(17%)、PBRM1(15%)及TP53(11%)。BRCAness突变型患者中,最常见突变基因为ARID1A(44%)、CDKN2A(32%)、KRAS/NRAS(22%)等;而野生型患者中,最常见突变基因为CDKN2A(31%)、CDKN2B(24%)、KRAS/NRAS(17%)等。其中突变型患者的CREBBP基因突变比例显著升高(10% vs 0%)。


单变量分析揭示BRCAness突变型与中位无进展生存期(mPFS)延长相关(7.3 vs 5.4个月, HR=0.68; p= 0.0254),疾病控制率(DCR)较野生型患者增加(77.8 vs 67.9;p =0.04),总生存期(OS)虽然无显著性差异,但还是有延长趋势。多变量分析显示BRCAness突变型是PFS的独立正向预后因素(HR=0.66;p = 0.0422),OS也有延长趋势(HR=0.84;p =0.3652)。进一步对突变基因进行分析,发现BRCAness突变型患者中ATM基因突变与PFS缩短显著相关(HR=2.83;p =0.0256)。


总之,本研究首次证明BRCAness突变型肝内胆管癌患者对于铂类化疗应答更佳,并提示患者可能从PARP抑制剂维持治疗中获益。


摘要

胆管癌(BTC)是一种较为罕见的恶性肿瘤,预后较差,且治疗手段有限。BRCAness状态在胆管癌治疗中的作用目前尚不清楚。


本研究通过对铂类化疗的胆管癌患者的肿瘤组织进行NGS测序,发现48%(72/150)的BTC携带BRCAness突变,最常见的突变基因为ARID1A(44%)、CDKN2A(32%)、KRAS/NRAS(22%)等。BRCAness突变组患者较野生型患者mPFS显著延长(HR=0.68; p=0.0254),OS有延长趋势但无统计学差异(HR 0.77; p= 0.2388)。BRCAness突变组有更高的疾病控制率(77.8 vs 67.9; p =0.04)。多因素分析提示,BRCAness突变阳性是PFS的独立正向预后因素(HR =0.66;p=0.0422)。综上,BRCAness突变患者对于铂类化疗应答更佳,可能从PARP抑制剂维持治疗中获益。


研究背景

胆管癌(BTCs)是起源于胆管的恶性肿瘤,预后较差,缺乏有效治疗手段。近年来,一些研究发现体细胞基因组突变可作为新型治疗靶点,例如FGFR1、FGFR2、FGFR3、PIK3CA、 ALK、 EGFR、ERBB2、BRAF等、参与DNA损伤修复(DDR)的信号通路相关基因是新兴治疗靶点。BRCA1/2作为研究证据最为充分的DDR基因,其突变可通过损伤DNA同源修复功能增加基因组不稳定性进而介导肿瘤发生。BRCAness概念已被提出,有一些属于散发性肿瘤,但却有家族性BRCA突变相关肿瘤的特征,这提示除了关注BRCA1/2突变,其他可调节基因组功能的蛋白修饰以及和同源重组修复缺陷(HRD)相关的基因表达也应受到重视。


BRCA基因突变及HRD阳性肿瘤的DNA更易受到损伤,因此对铂类化疗及PARP抑制剂(PARPi)等导致DNA双链断裂的药物尤为敏感,这在乳腺癌,卵巢癌和胰腺癌中都有很多研究证实。但到目前为止,DDR基因突变在BTC中的作用尚未研究清楚,因此,本研究旨在探索BRCAness状态在晚期BTC铂类化疗中的指导作用。


研究方法

研究回顾性纳入150例经铂类化疗的不可切除局部进展或晚期肝内BTC患者。对其肿瘤组织样本进行病理学分析和基因组测序。BRCAness突变组定义为含有以下至少一个基因的突变:ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRCA1、 BRCA2、BRIP1、CHEK2、 FAM175A、 FANCA、FANCC、NBN、PALB2、RAD50、RAD51、RAD51C、RTEL1、ARID1A、 ATR、ATRX、CHEK1、 RAD51L1、RAD51L3。

研究结果

入组患者

研究共纳入150例晚期BTC患者,其中BRCAness突变患者72例(48%),其余为BRCAness野生型(WT)患者。两组的中位年龄相似(61岁、59岁)。但在男女性别比例、是否接受切除术比例存在显著差异,具体见表1。两组中多数患者初诊即有肝转移,接受了至少二线系统治疗。


表1. 不同BRCAness状态的患者特征

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基因组特征

最常见突变基因为CDKN2A(31%)、ARID1A(21%)、CDKN2B(21%)、KRAS/NRAS(19%)、BAP1(17%)、PBRM1(15%)及TP53(11%)(表2)。


表2. 入组患者基线特征

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BRCAness突变型患者中,最常见突变基因为ARID1A(44%)、CDKN2A(32%)、KRAS/NRAS(22%)等(表3、图1);而野生型患者中,最常见突变基因为CDKN2A(31%)、CDKN2B(24%)、KRAS/NRAS(17%)等。突变型患者中CREBBP基因突变比例显著升高(10% vs 0%)(表2)。其余基因在两组间无明显差异。


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图1. BRCAness患者的基因突变谱


铂类化疗的临床疗效

在PFS单变量分析中,BRCAness突变与mPFS延长相关(7.3 vs 5.4个月, HR=0.68; p= 0.0254,图2A)。OS有延长趋势,但无显著差异(图2B)。疾病控制率(DCR)较野生型患者增加(77.8 vs 67.9;p =0.04)。多变量分析显示BRCAness突变是PFS的独立正向预后因素(HR=0.66;p = 0.0422),OS有延长趋势(HR=0.84;p =0.3652)。对常见基因突变分析显示,BRCAness突变型患者中ATM基因突变与PFS缩短呈显著相关(HR=2.83;p =0.0256))。

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图2. BRCAness患者的PFS及OS生存曲线


PARP抑制剂的临床疗效

3例患者在铂类化疗后序贯PARP抑制剂治疗(表3)。患者均接受根治性手术,对铂类化疗反应良好,分别存在BRCA2、ATM及PALB2突变。具体生存数据见表3。


表3. 接受PARPi治疗患者的临床/基因组数据及生存结局

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讨论

本研究首次证明BRCAness突变的BTC患者接受铂类化疗可较野生型患者有更多获益。晚期BRCAness突变患者一线接受铂类化疗较野生型患者具有更好的PFS及更高的DCR。尽管两组间OS并无显著差异,但突变型患者中OS可观察到延长趋势。OS生存曲线最初呈现分离,但一线铂类化疗进展后出现交叉。因此,一线铂类化疗进展后BRCAness突变患者预后可能较差。表明BRCAness突变患者可能从铂类化疗中受益,一旦达到最大获益,可考虑进行维持治疗来保持疗效。


尽管在BTC中尚无证据,但其他癌种的临床前及临床研究已证实铂类药物与PARP抑制剂在DDR基因突变患者中的重要性。POLO研究表明奥拉帕利作为BRCA1/2致病性突变的晚期胰腺癌患者一线铂类化疗后维持治疗的有效性。因此,理论上在BTC患者中可得到相似结果。在Chae等人的研究中,DDR基因突变的BTC患者接受一线铂类化疗后具有更长的OS(21.0 vs 13.3 个月, p= 0.009)和PFS(6.9 vs 5.7个月,p =0.013)。本研究中3例患者在一线铂类化疗后接受PARP抑制剂,但是2例由于不良反应或并发症停药。另外1例接受PARP抑制剂直至疾病进展,患者出现很好的PFS及OS,与之前的报道一致。该患者携带ATM突变,根据BRCAness组的分层分析,ATM突变与铂类化疗后较差的PFS相关,综合这些证据,BRCAness中ATM突变患者在铂类化疗显现疗效之后,可考虑及时更换为PARP抑制剂序贯治疗。


本研究中BRCAness突变人群比例高达48%,其中分别有18%及6%存在BRCA2及BRCA1突变。既往文献报道BTC患者BRCA1/2突变率仅为1-7%。以下因素均可能导致BRCAness人群高比例发生。首先,研究仅纳入肝内CCA患者。其次,NGS平台检测敏感性的不同导致结果的差异。最后,关于BRCAness的定义可能导致本研究结果很难与其他研究结果相比较。因此,在相关BTC患者的研究中,需要考虑的重要一点是纳入胚系及体系致病性突变的种类及比例。


本研究是回顾性分析,纳入的肿瘤原发部位存在一定局限性,无肝外胆管癌和胆囊癌患者。此外,未计算与HRD相关的杂合性缺失(LOH)值。并且仅检测体系突变,缺乏胚系突变数据,未记录BRCA相关肿瘤的个体及家族史。未来期更多的研究证实BRCAness状态在BTC铂类化疗和PARP抑制剂维持治疗中的价值。


参考文献:

Gene mutational profile of BRCAness and clinical implication in predicting response to platinum-based chemotherapy in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. European Journal of Cancer. 2022 May 2.



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